传奇生物探路
时间：2021-01-24 00:01:45 来源：达达文档网 本文已影响 人 
韩璐
中国创新药企再一次在世界舞台崭露头角。
美东时间6月5日，生物制药公司传奇生物科技股份有限公司（下稱“传奇生物”）在创立6年后，登上纳斯达克，成为了“中国CAR-T上市第一股”，股票代码“LEGN”。
此次，传奇生物发行1842.5万股ADS，加上承销商超额认购部分，总募资额约5亿美元，每股发行价为23美元。上市首日，传奇生物开盘价就达到37美元，较发行价上涨60.68%，市值接近48亿美元。上市募集资金将用于候选项目临床开发、生产设施建设、商业化进程，以及其他项目流动资金使用。
相比动辄百年的制药巨头，传奇生物司龄短，产品仍处于临床阶段，可从股价表现看，并不影响市场对它的期待。
传奇生物成立于2014年末，是港股上市公司金斯瑞生物科技（01538.HK）旗下细胞治疗子公司，也是后者的研发核心之一。成立之初，便定位为全球性的临床阶段生物制药公司，致力于发现和开发用于肿瘤学和其他适应症的新型细胞疗法，在美国、中国和欧洲共拥有650多名员工。
传奇生物的第一次惊艳亮相，是在2017年美国临床肿瘤学会年会（ASCO）上，其CAR-T细胞疗法BCMA凭借100%的客观缓解率，让行业认识了这家企业。
在2019年美国血液学会（ASH）年会上，传奇生物首次公布了研究性BCMA CAR-T细胞疗法在美国的最新临床试验数据。结果表明，这种针对复发难治多发性骨髓瘤（R/R MM）的细胞疗法，总缓解率（ORR）达到100%。在刚结束的2020年ASCO会议上，传奇生物更新后的临床数据显示，从总缓解率（ORR）以及剂量使用上，结果均优于另一家纳斯达克上市公司Bluebird Bio的表现。
一战成名的临床表现，使传奇生物在中美两地一路披荆斩棘。2018年3月获得中国食品药品监督局确证性临床实验批件;2019年4月3日，JNJ-68284528（LCAR-B38M）获得欧洲药品管理局（ EMA）优先药物认定（PRIME）资格，成为中国首个获得欧洲药品管理局（EMA）优先药物认定（PRIME）资格认证的CAR-T产品;2019年12年，获得美国FDA突破性疗法认定。
获批之路步步为营，传奇生物也获得了同行加持。2017年与2020年，传奇生物分别宣布与强生以及Noile-Immune 生物技术公司达成研发、生产等方面的合作。
实际上，传奇生物所聚焦的细胞治疗领域，被誉为未来医学的第三大支柱。只是，截至目前仅两款产品上市，对全世界来说，都属于肿瘤以及自身免疫疾病的全新疗法。
在纳斯达克上市，对于传奇生物而言，是里程碑，也是一次新试炼。
《21CBR》记者专访了金斯瑞生物科技股份有限公司创始人、主席兼首席行政官、传奇生物科技股份有限公司主席章方良博士，他是杜克大学生物化学专业博士，此前于美国先灵葆雅公司从事研发工作。这位科学家创业者，如何看待公司所面对的技术、产品、政策与商业化的多重摸索与探路？
十年积累
2002年，我在美国新泽西州创立了金斯瑞生物，经过18年的发展，现已建立四大平台，包括：细胞治疗平台、生物药品受托发展及制造机构（CDMO）平台、受托研究机构（CRO）平台及工业合成产品平台。到2014年南京传奇成立时，我们在抗体合成、基因治疗、细胞培养技术等方面有了10多年的积累，也有了人才与团队积累。
选择CAR-T领域，与该项技术出色的疗效有关。尤其是2012年，美国一位5岁的急性淋巴性白血病患者Emily，作为首位接受CAR-T细胞治疗领域的患者，加入了宾夕法尼亚大学的CART-19临床试验，治疗后显示体内的癌细胞已彻底消失，并且度过了五年生存期，几乎可以判定癌症治愈。
基于这项临床事实，我们决定进入CAR-T技术领域。
现有的肿瘤治疗方法，按照发展阶段，第一类是手术，很直接;第二类是放、化疗，药物有毒性，会伤害人体免疫系统;第三类是靶向治疗，毒性减少，针对病灶靶点，影响范围小;第四类，免疫治疗，细胞治疗就是一种免疫疗法。
人体内一种名为T细胞的免疫细胞，本身可以防止癌症细胞变异、防治病毒。CAR-T技术就是将T细胞分离出来，使用慢病毒对T细胞进行改造，类似于给T细胞增加“GPS”系统，使T细胞能够认识、追踪癌细胞，并且进行攻击，从而达到治疗癌症的目的。
从疗效看，细胞治疗的效果更显著，因此更受业界关注。一般靶向治疗，单个瘤种的缓解率大概在20%左右，就是100个患者中，对其中20人起作用。而CAR-T治疗，根据我们2020年6月份在美国临床肿瘤学会年会（ASCO）上公布的最新一期数据显示，治疗多发性骨髓瘤的LCAR-B38M/JNJ-4828美国临床29名骨髓癌病例中，总缓解率（ORR）达到了100%，严格的完全缓解（sCR）达到了86%。
与其他针对多发性骨髓瘤潜在治疗的靶标相比，传奇生物的BCMA CAR-T靶标有其特殊性。我们利用纳米抗体的特点，可以同时靶向两个不同的结合位点，与传统单向靶标相比，治疗效果更有力，在临床表现上就有优势。
2017年6月，传奇生物参加了美国临床肿瘤学会年会（ASCO），首次公布了研究性BCMA CAR-T细胞疗法在美国的临床试验最新数据，100%的客观缓解率引起国际关注，不少制药巨头开始与我们洽谈关于CAR-T领域的合作。相比成熟药企，传奇生物的海外商业化以及临床研发能力尚显薄弱，与其合作一直在计划之中。
最后，我们选择了强生，一方面是因为他们的开放与务实。另外，强生在骨髓瘤领域耕耘多年，相关领域产品占全球市场第二，近年来也在持续进行相关临床试验，这方面的能力与我们很匹配。2017年12月，我们与强生公司签订了一项全球合作和许可协议，共同开发和商业化治疗多发性骨髓瘤的LCAR-B38M/JNJ-4828。
另外，杨森向金斯瑞支付了3.5亿美元首期款及后续里程碑付款，创下了彼时中国药企对外专利授权首付款最大金額纪录及合作最优条件。商业化方面，大中华区杨森和传奇生物以3：7的比例共同承担成本和分享收益，在其他地区则按5：5比例分。
今年5月，我们又与Noile-Immune生物技术公司（Noile）合作。双方达成关于Noile公司 PRIME技术的授权和合作协议。根据此协议，传奇生物将使用Noile的PRIME技术来增强CAR-T和TCR-T，以及病人T细胞的扩增和向肿瘤趋化的能力。
步入快轨
从金斯瑞到传奇生物，是业务的延续。未来十年，金斯瑞继续聚焦于生物技术的四大领域。传奇生物的上市，意味着金斯瑞集团的业务发展已进入快车道，同时，对于我们成为全球细胞/基因治疗领域的领导者之一的发展目标，亦是助力。
传奇生物接下来要面对的挑战是，CAR-T作为一项治疗技术，在细胞制备或者技术突破上没有太大问题，而在于能否建立有序的审批与监管制度。
药品研发属于管制行业，原先属于研究者发起的临床试验，如果要商业化，需要向每个国家的药品管理局做正式报批。
我们最初开展临床试验并且获得有效数据时，国内针对细胞疗法的药品报批政策尚未落地，2017年12月22日，国家药监局才正式颁布《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》，确定了细胞作为药品而非技术进行申报的原则，国内对细胞免疫疗法的监管步入正轨。
我们在此之后重新按照要求，整理病例数据，进行临床申请。2018年3月初，传奇生物收到由国家食品药品监督管理局授出的有关LCAR-B38M CAR-T细胞制剂用于自体回输的临床试验批件，成为国内首个获批临床的CAR-T疗法。
在2017年至2019年两年间，我们近百人的临床病例，分别在美国、中国、欧洲、日本等各个国家进行相应报批。
国内目前的审批流程，主要集中在药企临床试验的申请。下一步批准上市过程，还需要很多文件，包括质量指标、生产GMP要求等，这些文件和审批要求还在逐步成型的过程中。细胞疗法作为药品，本身与小分子、抗体药性质不同，很多文件需要重新制定，与既往类别的对比性不强，我们也有向监管部门提出顾虑和意见。
比如2019年，国家卫健委发布关于征求《体细胞治疗临床研究和转化应用管理办法（试行）（征求意见稿）》，明确医疗机构作为责任主体，进行体细胞治疗等新技术的临床研究，获得安全有效性数据后，可以申请临床应用并收费等问题。
在我们看来，CAR-T的制备过程非常复杂，有多达40项的质量检验，医疗机构如果不进行质检就进入临床应用，风险巨大。另外，如果医疗机构未经过临床试验开展研究，就批准生产药物，也不具备规模化生产的能力，其实不利于技术的创新与改进。作为药企，我们每一个产品都会计划开发下一代。
我们向监管层反馈一些中国市场的特殊情况，部分意见已被采纳。2019年，国家卫健委颁布了《体细胞治疗临床研究和转化应用管理办法（试行）》，进一步规范了细胞疗法的开发与监管原则。我们希望整个政策制定的方向和宗旨，能推动中国细胞治疗行业的发展和壮大。
商业化之路
中国正在成为细胞治疗的热土。对比中美两国的CAR-T试验，在临床数量上，中国超过美国。区别在于，中国的很多临床试验是研究者发起的，美国的很多临床试验是商业公司发起的，所以不能简单直接用数据对比。
在规范性上，商业公司开展的临床试验，经过FDA批准，临床试验成本投入、工作流程各方面更规范严格。而研究者发起的试验，相比商业公司，规范程度没有那么强。从创新性上来看，我们没有落后。至于全行业看谁优谁劣，最终药物研发还需要大量经费与时间的投入。
从临床成本看，国内的研发人员成本相对国外会低一些，随着人才竞争加剧，成本在快速上升。医院临床环节收费可能稍微低一些，但整体要按照国内监管政策要求，到最后获批上市，所花费的成本并不低。
传奇生物希望成为中国第一家获批且自主研发的CAR-T产品，每一步申报与审批都在计划中。2019年4月，JNJ-68284528（LCAR-B38M）成为中国首个获得欧洲药品管理局（EMA）优先药物认定（PRIME）资格认证的CAR-T产品。2019年12年，获得美国FDA突破性疗法认定。
我们是国内新药研发历史上，第二家获得FDA突破性疗法认定的药企。FDA的认证，一方面认可了传奇生物目前临床试验的效果，也证明该疗效超过了过去的产品，在一些关键性疾病上能产生突破性治疗效果，相当于同类产品最优（Best-in-Class）。
我们的目标是在2021年完成美国或中国的新药审批上市，在此之前，努力将中美临床试验完成。
对于商业化来说，美国现在有诺华与KitePharma的两款CAR-T产品获批上市，商业化路径已经打开。从价格上看，现有CAR-T治疗价格接近40万美元（诺华Kymriah售价47.5万美元，Yescarta售价37.3万美元）。在美国，同期治疗相应疾病的抗体药物，价格也接近15万美元/年，按照通常两年治疗期，费用相差不多。
在国内市场，现在很难预估价格，因为中国的药物定价体系与美国不一样。在美国，药物定价是遵循疗效与市场定价，取决于药品实际创造价值多少。而国内定价需要政府审批。其次，我们毕竟还是发展中国家，支付能力与美国不同，整体定价可能会比国外要低一些。但中国人口几乎是美国的5倍，从市场容量上，对企业是一种支撑。我们的CAR-T产品还没有到定价阶段，若参照国外，相信商业化路径不会存在太大问题。
