DFPA合成工艺研究
时间：2020-11-30 10:05:09 来源：达达文档网 本文已影响 人 
李军锋 杨玲 韦雄雄
摘 要：氟唑环菌胺、吡唑萘菌胺、联苯吡菌胺、氟唑菌酰胺、氟唑菌酰羟胺和苯并烯氟菌唑等多种琥珀酸脱氢酶抑制剂类农药，是近年来农药研究的热点之一，1-甲基-3-（二氟甲基）-1H-吡唑-4-甲酸，英文名称3-（difluoromethyl）-1-methyl-1 H -pyrazole-4-carboxylic acid（DFPA） 这一种中间体是合成以上农药的重要原料，具有良好的市场前景。本文以二氟乙酰氯为起始原料，经过三步反应，合成了1-甲基-3-（二氟甲基）-1H-吡唑-4-甲酸，该路线具有收率高、三废少的特点，是一种极具工业化生产前景的合成线路。
关键词：琥珀酸脱氢酶抑制剂 合成 中间体 农药 工业化
中图分类号：TQ4 文献标识码：A 文章编号：1674-098X（2020）02（a）-0097-03
农业是第一产业，为人类生存发展提供重要的物质基础。要保障农业的稳定可持续发展，这就必须用到农药这一重要的生产资料[1]。琥珀酸脱氢酶抑制剂（Succinate Dehydrogenase Inhibitors，SDHI）是近年来发展较快的一类杀菌剂[2]。在 SDHI 类杀菌剂中，吡唑酰胺类是最重要的一类[3]，1-甲基-3-（二氟甲基）-1H-吡唑-4-甲酸这一种中间体是氟唑环菌胺（先正达）、吡唑萘菌胺（先正达）、联苯吡菌胺（拜耳）、氟唑菌酰胺（巴斯夫）、氟唑菌酰羟胺（先正达）和苯并烯氟菌唑（先正达）等多种琥珀酸脱氢酶抑制剂类农药的重要中间体。因此，研究合成这一中间体具有重要的意义[4]。
1-甲基-3-（二氟甲基）-1H-吡唑-4-甲酸，白色或类白色固体粉末，CAS号：176969-34-9，分子式：C6H6F2N2O2，分子量：176.12，密度：1.5g/cm3，沸点：315.9±42.0 760mmHg[5]。
1 实验部分
1.1 1-甲基-3-（二氟甲基）-1H-吡唑-4-甲酸合成的原理
1.1.1 反应历程
二氟乙酰氯与二甲胺基乙烯基甲基酮反应，生成3-二甲胺基亚甲基-1，1-二氟-2，4-戊二酮，然后再与甲基肼环合，得到3-二氟甲基-1-甲基-4-乙酰基吡唑，对其进行氧化、酸化后可得到目标产物1-甲基-3-（二氟甲基）-1H-吡唑-4-甲酸。反应线路如图1所示。
1.2 实验试剂
如表1所示。
1.3 实验设备及装置
仪器设备：500mL三口燒瓶、1L三口烧瓶、低温反应器、IKA磁力加热搅拌器、分液漏斗、冷凝管、烧杯、量筒、温度计、真空泵、电子天平等。
1.4 原料及产物的检测
采用高效液相色谱法法检测产物中的杂质及产物纯度。
色谱仪：Waters 2695高效液相色谱仪
色 谱 柱：依利特C18 5μm 250×4.6mm
检测波长：259nm
流 速：1.0mL/min
柱 温：30℃
流 动 相：甲醇∶水=69∶31
进 样 量：10μL
2 1-甲基-3-（二氟甲基）-1H-吡唑-4-甲酸合成工艺
2.1 3-二甲胺基亚甲基-1，1-二氟-2，4-戊二酮的合成
在500mL的三口圆底烧瓶中加入二甲胺基乙烯基甲基酮的二氯甲烷溶液230mL，溶液中的二甲胺基乙烯基甲基酮为56.5g，通入氮气保护，打开低温反应槽开关，将体系温度降温至-10℃后，开始滴加二氟乙酰氯液体71g，滴加时注意保温，防止二氟乙酰氯气化。在滴加的过程中，保持体系温度在0℃以下，滴加完毕后保温搅拌2h。保温结束后，反应液减压蒸馏浓缩脱除溶剂，烧瓶内剩余物即为3-二甲胺基亚甲基-1，1-二氟-2，4-戊二酮的粗品，经检测含量>95%，可直接用于下一步骤的反应。
2.2 3-二氟甲基-1-甲基-4-乙酰基吡唑的合成
在500mL三口圆底烧瓶中加入浓度为40%的甲基肼水溶液，溶液中的甲基肼为63g。开启低温反应器降温至-30℃，接着向烧瓶中滴加上述制备好的3-二甲胺基亚甲基-1，1-二氟-2，4-戊二酮的二氯甲烷溶液，温度控制在-30℃～-26℃进行滴加，滴加完毕后保温1h。采用液相色谱检测原料反应完全，升温至23℃～25℃，静置分液分去水层，将有机层浓缩干，经重结晶烘干后得白色固体产物75g。
2.3 1-甲基-3-（二氟甲基）-1H-吡唑-4-甲酸的合成
在1L的三口圆底烧瓶中加入浓度为10%的NaClO水溶液450g。打开低温反应器，冷却反应液至10℃。将50g的3-二氟甲基-1-甲基-4-乙酰基吡唑，溶解在70mL的甲醇中配制成有机溶液。接着向烧瓶中缓慢滴加该有机溶液。滴加过程中保持反应温度15℃～20℃。滴加完毕后，保温继续反应3h。采用TLC薄层色谱法检测原料，反应完全后，加入二氯甲烷萃取水层，有机层作为废液回收二氯甲烷。萃取的水层加入浓度为31%的盐酸调节pH值至1～2，再冷却至10℃左右，保温0.5h，抽滤，烘干得到最终产物40g，收率83%。
采用次氯酸钠氧化3-二氟甲基-1-甲基-4-乙酰基吡唑，会造成后期废水量大，而且所生成的含氯化钠废水处理困难，环保压力大，造成成本升高。为了改善这一工艺，采用不同浓度的过氧化氢来氧化3-二氟甲基-1-甲基-4-乙酰基吡唑，所得实验结果如表2所示。
从表中数据可以看出，使用过氧化氢对3-二氟甲基-1-甲基-4-乙酰基吡唑进行氧化的效果明显优于使用次氯酸钠，随着过氧化氢浓度的提高，1-甲基-3-（二氟甲基）-1H-吡唑-4-甲酸的收率逐渐提高。而且使用过氧化氢不会像次氯酸钠产生固体氯化钠废物，減少了后期污水处理成本，具有重要的经济和环保价值。从表中数据还可以看出，50%和70%的双氧水氧化收率基本相同，而70%的双氧水的使用安全性低于50%的双氧水，因此综合考虑使用50%的双氧水来进行1-甲基-3-（二氟甲基）-1H-吡唑-4-甲酸的氧化。
2.4 二甲胺基乙烯基甲基酮的合成
二甲胺基乙烯基甲基酮是合成1-甲基-3-（二氟甲基）-1H-吡唑-4-甲酸的一个重要中间体，可通过以下路线合成：
二甲胺基乙烯基甲基酮是丙酮、甲酸乙酯和甲醇钠进行缩合反应后，再用二甲胺盐酸盐进行处理，从而制得的。反应式如图2所示。
3 结语
由于二氟甲基的极性和体积与羟基类似[7]，可模仿蛋白质、酶和某些物质中的羟基而产生代谢阻碍效应，因此若在含氮杂环中引入二氟甲基，有可能得到具有优良生物活性的化合物，基于这一特性，含二氟甲基的吡唑类化合物是各大农药巨头开发的重点[8]。中间体1-甲基-3-（二氟甲基）-1H-吡唑-4-甲酸可用于6种SDHI类农药，是目前市场炙手可热的农药中间体，开发该中间体具有极大的市场价值[9]。本文以二氟乙酰氯为起始原料，合成了1-甲基-3-（二氟甲基）-1H-吡唑-4-甲酸，并使用了次氯酸钠和过氧化氢两种氧化剂进行氧化实验，确定了过氧化氢使用效果优于次氯酸钠。该路线具有收率高，三废较少的特点，是一条具有工业化潜质的路线。
参考文献
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[5] www.chemicalbook.com/CAS_61-82-5.htm.
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[7] 蔡国荣，李功勇.3-二氟甲基吡唑-4-羧酸和3-三氟甲基吡唑 -4- 羧酸的制备方法：中国，201210220090.6[P].2012-06-29.
[8] 廖国辉，张阳，魏宁宁.1-甲基-3-二氟甲基-4-吡唑酰胺类衍生物的合成及其抑菌活性[J].合成化学，2011，19（1）：19-23.
[9] 刘安昌，余彩虹，张树康，等.新型杀菌剂氟唑菌酰胺和联苯吡菌胺的合成研究[J].现代农药，2016，15（1）：16-18，53.
