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    【同型半胱氨酸的临床研究进展】同型半胱氨酸高的原因

    时间:2019-02-06 04:41:42 来源:达达文档网 本文已影响 达达文档网手机站

      【关键词】 动脉粥样硬化;冠心病;脑血管病;同型半胱氨酸   文章编号:1003-1383(2007)02-0214-03   中图分类号:R 541.4文献标识码:A
      同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)是一种含硫基的氨基酸,它由蛋氨酸去甲基化而来,是蛋氨酸分解过程中产生的中间产物,其本身并不参与蛋白质的合成。近年来随着检测水平的提高和分子生物学技术的发展,越来越多的研究证实,高Hcy血症不仅与冠状动脉粥样硬化性心脏病有关,也是缺血性脑血管病的一个独立危险因素。Hcy的致病机制越来越受到重视,现将近年来有关研究进展综述如下。
      
      Hcy的来源及代谢途径
      Hcy来源于饮食摄取的蛋氨酸,是蛋氨酸循环中S-腺苷Hcy水解反应后的产物,同时又是胱硫醚B合成酶(CBS)合成胱硫醚的底物。血液中的总Hcy包括Hcy、Hcy二硫化物和胱氨酸-Hcy三种形式,它们大部分以蛋白结合方式存在,小部分处于游离状态。正常情况下Hcy的代谢途径有3条:①再甲基化途径:Hcy被重新甲基化形成蛋氨酸。由N5-甲基四氢叶酸作为甲基供体,需要蛋氨酸合成酶参与,并以维生素B��12�作为辅酶,重新甲基化生成蛋氨酸。即Hcy+N5-甲基四氢叶酸→蛋氨酸+四氢叶酸,这一过程在任何组织中均可发生。而在肝脏中存在着另一条再甲基化途径,该途径以甜菜碱为甲基供体,在甜菜碱Hcy甲基转移酶催化合成下合成蛋氨酸和二甲基甘氨酸(此过程中并不需要维生素B12作为辅酶)。即Hcy+甜菜碱→蛋氨酸+二甲基甘氨酸,这一过程主要局限在肝脏内;②转硫化途径:此反应由CBS催化,以维生素B6作为辅酶,缩合成胱硫醚及水。即Hcy+丝氨酸→胱硫醚+H�2O。这一反应在生理条件下不可逆,利于Hcy的转运,生成的胱硫醚在γ-胱硫醚酶作用下裂解为半胱氨酸和α-酮丁酸;③直接释放到细胞外液:这部分与血浆浓度密切相关。释放到细胞外Hcy的增加反映了其生成和代谢的紊乱。有研究表明[1],蛋氨酸的浓度可以影响Hcy从细胞释放,在低浓度时,细胞释放受到蛋氨酸合成酶的影响;而高浓度时,细胞释放则受到胱硫醚合成酶的影响。
      
      血浆Hcy测定及高Hcy血症
      Hcy测定方法较多,主要有:放射免疫分析法、气相色谱-质谱分析法、化学发光免疫分析法、荧光偏振免疫分析法、酶联免疫分析法;目前应用较多且技术比较成熟的方法是高效液相色谱气相色谱质谱联用法。正常人血浆Hcy呈正偏态分布,关于其正常范围的确定尚不统一,目前比较公认的参考范围是5―15 μmol/L;而对于蛋氨酸负荷后Hcy水平尚无公认参考范围,Robinson等将蛋氨酸负荷4 h后血浆Hcy>38 μmol/L定为异常。在正常人体内,Hcy的生成和代谢保持着平衡,高Hcy血症的产生可能涉及遗传、营养、疾病状态、药物等多方面因素作用;所谓高Hcy血症是指血浆中游离的与蛋白结合的Hcy和混合性二硫化物(包括Hcy和同型半胱氨酸巯基内脂),与蛋白结合的Hcy占总量的70%―80%,一般来说,正常人体Hcy含量很少并存在着地区差异性,且男性明显高于女性,Kang等将高Hcy血症分为:轻度15―30 μmol/L,中度30―100 μmol/L,重度>100 μmol/L。
      
      影响血浆Hcy的相关因素
      1.遗传因素 ①亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因多态性,MTHFR基因突变已发现有十多种,最常见的为C677T点突变,有文献报道C667T点突变可引起Hcy升高,有促进血管损害的作用[2]。②CBS基因多态性:相关的报道尚不多,许海燕等认为T833C点突变会导致Hcy水平升高,是早发冠心病的重要遗传因素。Kruger等通过142例冠心病患者与102例健康对照的研究发现,CBS基因C699T和T1080C突变可降低Hcy水平,从而降低患冠心病危险[3]。有研究认为,CBS基因844ins68突变频率在心脑血管病患者和正常对照之间无明显差异[4],其突变不会改变血浆Hcy浓度以及对饮食的反应性[5],甚至有人还发现CBS844ins68杂合子蛋氨酸负荷后Hcy浓度显著相对较低[6]。③蛋氨酸合成酶基因多态性:Tsai等发现A2756G突变纯合子个体空腹的Hcy水平较低,并认为CBS844ins68突变与蛋氨酸合成酶A2756G突变没有相互作用[6]。
      2.营养因素 ①VitB6、VitB12、叶酸是Hcy代谢辅酶,它们的水平与Hcy水平呈负相关,摄入不足时,上述三个酶活性下降,则Hcy升高。但对于VitB6缺乏是否引起空腹Hcy水平升高的观点尚不一致。Siri等认为,空腹Hcy与血浆VitB6及饮食VitB6水平显著负相关,但Miller等认为空腹Hcy不宜作为VitB6营养状况评价指标。②饮酒:长期饮酒可引起肝细胞蛋氨酸合成酶活性下降,从而造成Hcy血症,而且酒量与Hcy水平呈正相关。此观点已被动物实验证实[7]。③饮食中蛋氨酸含量过高:摄入过多蛋氨酸后可以引起血浆Hcy水平升高,此观点已被蛋氨酸负荷试验证实。有报道认为高动物蛋白、低植物蛋白饮食可能是Hcy血症的危险因素之一。同时还有研究显示,吸烟和饮用咖啡会引起血浆Hcy升高,且咖啡饮量与Hcy水平正相关,其相关性大于与血清中胆固醇的相关性,当低叶酸摄入、吸烟及高咖啡饮量3因素联合作用时,对血浆Hcy的影响显著大于各因素的单独作用。
      3.性别与年龄 国内外不少研究发现,Hcy随年龄增长而升高,而且男性>女性。女性在绝经前的水平较低,绝经后显著升高,认为其机制可能与雌激素水平的变化有关。汤群等通过对268例绝经后妇女的调查研究发现使用雌激素替代治疗者的血浆Hcy比未使用者的要低,二者差异有显著性,而且在任何MTHFR基因型均如此,提示雌激素具有降低Hcy的作用[8]。
      4.疾病与药物 肾功能被认为是影响Hcy水平的因素之一,慢性肾功能不全时由于Hcy分解代谢或肾外Hcy代谢因受到尿毒症影响而下降。Van Gulderer等通过对8例肾移植后肾功能改善及7例肾功能正常的冠心病患者的肾动、静脉血的Hcy测定发现,随着肾功能的改善,血浆Hcy有所下降,认为肾功能的丧失可导致高Hcy血症。甲减患者Hcy显著高于健康对照,而甲亢则与健康人无明显差异[9]。Hussein等认为,甲状腺功能减退(甲减)引起的高Hcy血症可以通过补充甲状腺素而加以治疗,但总体Hcy水平仍高于健康人。Jacobs等发现大鼠甲减模型Hcy水平却低于对照,这可能与大鼠肝脏转硫作用增强有关[10]。血浆Hcy也受药物的影响,如氨甲喋呤、一氧化氮、避孕药、抗癫痫药(苯妥英钠、卡马西平)等,分别通过干扰叶酸和含硫氨基酸代谢导致一过性血浆Hcy升高。
      
      Hcy与心脑血管疾病的关系
      1.Hcy升高与动脉粥样硬化(AS)的关系 1969年就曾有人从尸检中发现2例血浆Hcy浓度超过正常人几十倍的病儿存在广泛的动脉粥样硬化和动脉血栓。临床上发现高胱氨酸尿症病人早年多因全身动脉粥样硬化和血栓形成,死于脑梗死和心肌梗死,与其血中同型半胱氨酸水平升高有关。20世纪70年代,Mc Cully[11]利用高同型半胱氨酸饮食制作动物模型,结果小鼠发生全身动脉粥样硬化,累及大、中、小动脉,引起各脏器如心、脑、肺、脾、肾等组织梗死。
    本文为全文原貌 未安装PDF浏览器用户请先下载安装 原版全文   2.Hcy水平的高低与冠心病(CHD) 的危险性 国内外多年的临床及实验研究证实,高Hcy血症与CHD具有明显的相关性,不仅血浆Hcy浓度中、重度升高,甚至轻度升高就与动脉粥样硬化性心血管系统病变有关。高Hcy血症病人可较早出现冠状动脉和其他动脉的粥样硬化病变,而且血浆Hcy水平与冠状动脉病变程度及预后有关,是冠心病的独立危险因素。近年来发现一些冠心病病人并不存在一些传统的危险因素如高血压、高脂血症、糖尿病、吸烟等,而轻度、中度、重度的高同型半胱氨酸血症却占一定比例,尤其较年轻发病者。因此,高Hcy血症作为一种新的独立的AS和CHD危险因素在近十年来倍受关注。有研究表明10%的CHD病人与Hcy升高有关,轻度、中度Hcy水平升高可使心血管疾病死亡危险性增加4 ―6倍,血浆总Hcy水平每升高5 μmol/L则CHD危险性男性增加60%,女性增加80%,相对危险性男性为1.6,女性为1.8,相当于总胆固醇每升高0.52 mmol/L(20 mg/dl)的危险性[12]。江庆等[13]的研究表明,CHD病人组血清Hcy水平明显高于正常组, Hcy水平与冠状动脉病变血管的支数有一定关系。另据研究报道,单支、双支、多支血管病变的病人血浆Hcy水平呈逐级上升趋势,并且与血管病变的严重程度有关[14],血浆Hcy水平还与CHD病人的远期预后、生存率、病死率有关[15]。
      3.Hcy与脑血管病的关系 临床实践中有相当一部分动脉粥样硬化所致脑卒中的患者,患病前既无吸烟、酗酒等不良嗜好,也没有高血压、糖尿病、心脏病等相关病史,新近研究发现,约有1/3的脑卒中患者可能与高Hcy血症有关。Markus等[16]从MTHFR基因型分析方面,对345例脑血管疾病患者和161名正常对照者的Hcy及叶酸血浓度进行测定,发现卒中患者组的MTHFR基因突变与血浆Hcy浓度明显相关。国内樊东升等对148例国人脑卒中患者进行的临床观察结果显示,血Hcy升高者约占全部患者的39%,尤以年轻患者的比例更高[17]。张化民对218例急性脑血管病患者进行血Hcy测定,结果发现急性脑血管病患者血Hcy显著高于正常对照组[18],且急性脑血管病血Hcy水平越高其病死率也越高,预后越差。认为Hcy水平测定不仅可作为急性脑血管病患者的诊断指标,而且对预后判断也有重要意义。郭舜源等对130例脑卒中患者采用微粒子酶免分析法测定血Hcy水平,卒中组血Hcy含量明显高于对照组,两组血浆Hcy浓度与叶酸及维生素B12水平均呈负相关,提示高Hcy血症是脑卒中的一个新的重要危险因子[19]。
      综上所述,高Hcy血症在目前已是比较肯定的一个心脑血管疾病的危险因素,它的毒性作用机制相当复杂,人们对它的认识尚不彻底,对于其危害预防手段应着重于控制Hcy水平。目前已用于临床的抗Hcy药物,除VitB6、VitB12、叶酸以外,VitE、VitC也有研究进行了尝试,并且取得了一定的疗效,其机制可能与对抗Hcy造成的氧化应力有关。另外,研究还发现大豆不仅能降低血脂、血压、氧化低密度脂蛋白,而且还能降低血浆Hcy,因而是高Hcy血症患者的一种推荐食品。据报道有的国家已强行推行叶酸强化食品,并取得了良好效果。因此,临床应该尽早开展Hcy常规检查,及时发现并治疗高Hcy血症,相信心脑血管疾病发病率一定会有所下降。
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