蛛网膜下腔出血ct图片 蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛形成机理和治疗进展
时间：2019-02-06 04:42:15 来源：达达文档网 本文已影响 人 
【关键词】 蛛网膜下腔出血；脑血管痉挛；治疗 文章编号：1003-1383(2007)03-325-04中图分 类号：R 587.1文献标识码：A
蛛网膜下腔出血(SAH)后脑血管痉挛(CVS)是患者病残和死亡的主要原因［1］。SAH后CVS分为早期痉挛和迟发痉挛(DCVS)，前者常见于起病后，历时短暂(数分钟至数小时)，后者多发生于痉挛后5－15 d。CVS是SAH后最严重的并发症之一，病死率为无血管痉挛的1．5－3倍。近年来，随着分子生物学技术的发展，对SAH导致的CVS机制进行不断的深入研究，治疗方法有了新的进展，综述如下。
一、SAH后CVS发病机制
脑血管痉挛的发病机制目前尚不十分明了，可能与氧合血红蛋白、NO、内皮损伤、平滑肌细胞内离子泵功能的紊乱和蛋白激酶C的激活、血管壁炎性反应以及血管细胞的增殖反应有关。最近研究认为氧合血红蛋白是动脉壁收缩的早期因素，也是目前较为肯定的致血管痉挛的物质。SAH后血管壁长时间浸泡在积血中，导致其收缩和舒张的自我调节机制紊乱，管壁顺应性及舒张功能下降，收缩功能增强以致引起CVS［2，3］。Kwon发现［4］氧合血红蛋白在引起血管痉挛的同时，在脑血管平滑肌内出现RHO/RHO激酶和PKC的转移，其移动的范围和数量与氧合血红蛋白发生作用的程度一致，提示氧合血红蛋白可能通过RHO/RHO激酶和PKC
作者简介：黄灵团(1964-)，男，广西河池市人，主治医师，医学学士。信号系统发生收缩血管的作用。另一个可能引起CVS的物质一氧化氮(NO)是由血管内皮细胞产生，它利用L－精氨酸通过一氧化氮合成酶形成的一种强有效的血管扩张物质即内皮释放舒张因子，起着强有力的舒血管作用。实验研究证实［5］，内皮细胞型一氧化氮合成酶与CVS的关系显示血管内皮损害和一氧化氮合成酶的消耗在血管痉挛中起重要作用。SAH后蛛网膜下腔凝血块释放氧合血红蛋白能破坏痉挛血管动脉外膜一氧化氮合成酶，抑制NO的合成，NO的减少使鸟苷酸活性下降，血管平滑肌细胞内环鸟苷酸基础水平下降，从而对NO 的反应性下降，血管不能维持正常的舒张功能，导致血管痉挛。
以往研究证实痉挛血管平滑肌细胞的坏死和内皮细胞的剥离是形成CVS的机制之一［6，7］，Zubko等1999年首先报道临床上因CVS而死亡者尸体基底动脉内膜存在凋亡细胞，SAH 后有多种致痉物质，尤其是血液降解物质，如氧合血红蛋白、胆红素和高铁血红蛋白，各种刺激因子作用于血管内皮细胞和平滑肌细胞导致血管痉挛，Ogiharak报道在氧合血红蛋白刺激鼠动脉血管平滑肌细胞的实验中应用免疫组化的方法发现了大量的凋亡细胞，表明用氧合血红蛋白刺激后平滑肌细胞的凋亡可能是SAH 后迟发型CVS的机制之一。SAH 很可能由于血管平滑肌钾通道活性降低，使平滑肌细胞去极化而导致血管收缩，成为SAH后血管功能障碍的一个重要因素［8，9］。另外内皮素受体位于血管平滑肌细胞上，被激活后导致平滑肌细胞内钙离子浓度升高，平滑肌收缩导致CVS［10］。而蛋白激酶C(pvotein kinase C，PKC)是一种钙敏感蛋白激酶，其活性增加可促发迟发性脑血管痉挛。SAH 后脑动脉PKC活动增强，提示PKC可能在发病机制中起作用；Wickman等［11，12］用PKC抑制剂处理血管模型，结果显示可使血管痉挛减轻。最近研究发现，用p38促分裂原活化蛋白激酶抑制剂处理狗，可使p38的表达明显降低，与炎症相关的介质表达也明显减少，血管痉挛明显减轻。
研究还发现，脑动脉周围的血凝块分解代谢产物促使CVS的发生，而脑动脉壁继发的免疫炎性反应为主的病理过程，使CVS程度进一步加重［13］。Nenl首次提出SAH 后CVS是血管发生病理改变的结果，其中一个重要证据是DCVS在SAH后数日内发生，持续约两周，这与炎症发生的时相基本一致。SAH后痉挛血管壁发生了明显的结构性改变，包括内皮肿胀、平滑肌细胞增生、空泡变性、微坏死和外膜的增厚、炎症细胞浸润，分子生物学所揭示的SAH后DCVS的发病机制表明免疫炎症反应在其中的作用［14，15］。Kubota等发现大鼠SAH模型在2－5 d内蛛网膜下腔可见较多的T细胞和巨噬细胞，SAH后2天T细胞和巨噬细胞即达高峰，CD4/CD8比值明显升高，且在蛛网膜下腔存在与迟发性超敏反应类似的一系列反应，他们认为CVS开始为细胞免疫，其后体液免疫也参与其中。始动抗原的来源及其性质尚不清楚，脑血管痉挛中存在诸多免疫炎性因素变化，但脑血管痉挛免疫炎性机制仍未完全明确。
二、SAH后CVS的治疗进展
1.药物治疗 CVS药物治疗除3H疗法外，钙离子拮抗剂、类固醇类和非类固醇类抗炎药等都是近年来研究的一些新的药物治疗方法。①钙离子拮抗剂：脑血管痉挛后血管内皮细胞和平滑肌细胞Ca��2+�大量内流，通过引起平滑肌兴奋收缩导致CVS的发生，钙离子拮抗剂正是通过抑制这一过程达到解除血管痉挛的目的。目前认为效果较好的是尼莫地平，它是电压型门控通道的Ca��2+� 通道阻滞剂，为脂溶性，能透过血脑屏障选择性地作用脑血管，全身不良反应小，起效快，可与多种药物配伍。血管痉挛期最易因血管痉挛导致神经功能缺损,约半数病例血管痉挛表现为迟发性神经系统缺损，可缓解或发展为脑梗死，尼莫地平可减少与SAH相关的严重神经功能缺损，临床状况良好的患者(Hunt& Hess分级I、Ⅱ、Ⅲ级)应尽早给药(10－20 mg，静脉滴注1 mg/h，连续14 d)［16］。尼莫地平还能降低Ⅳ 、V 级患者的死亡率和致残率。在上述剂量下，一些患者会出现低血压，可减慢给药速度或减量。②非类固醇类抗炎药：罂粟碱、NO控释体和合成促进剂、血管内皮素抗体拮抗剂、抗氧化剂等均属此类药物。罂粟碱因其有直接扩张血管的作用，较早用于临床脑血管痉挛的治疗，通过Ca��2+�非特异性外移而抑制磷酸二酯酶活性，增加cAMP含量而解除平滑肌痉挛，但本药作用程度和持续时间很难预测，个体差异大，Luer［17］等通过连续监测痉挛血管供血区的血氧饱和度，能更好的达到正确调整用药剂量，持续扩张血管的效果。MacDonald［18］则在动物试验中证明，并非所有的SAH后CVS对罂粟碱的敏感，随着发病时间的延期和病情的严重性增加，血管的顺应性和对罂粟碱的敏感性均降低，所以本药应用越早越好，超过7天应用意义不大。文献报道，将NO控释体置于痉挛血管周围能有效抑制血液因素引起的血管痉挛［19］。因此增加血管周围NO的含量，可减轻CVS引起的损害，向脑室注射NO、L�2精氨酸，或提高一氧化氮合酶活性可解除NO缺乏引起的CVS，采用鞘内注射的动物实验已取得了良好的效果［20］。血管内皮素(ET21)在血管内外均产生强烈而持久的缩血管作用，Kastner等研究发现只有脑脊液中的ET21与CVS的形成有关［21］，Clazosentan(AXV2034343)是一种选择性ETA受体阻滞剂，Vajkoczy等通过对SAH 患者进行随机双盲试验发现，0.2 mg/kg剂量可以明显降低SAH后CVS的发生［22］。脂质过氧化物在SAH后CVS的发生过程中起关键作用，Kemaloglu等［23］对脑池给予a2生育酚(a2tochopherol，抗氧化剂)预防和治疗CVS进行了研究，结果发现，实验组CVS程度较对照组明显缓解。Bayar等［24］用抗氧化剂EGB2761处理SAH狗模型显示，狗脑脊液中ET21浓度明显下降，CVS程度显著减轻。由此可见，抗氧化治疗可能是治疗CVS的有效方法。③类固醇类抗炎药：此类药物具有抗炎和免疫抑制双重作用，一般剂量主要抑制细胞免疫，大剂量也抑制体液免疫。大剂量甲基强的松龙能有效地防止DCVS的发生，并认为甲基强的松龙可作为SAH后DCVS的早期预防性用药。类固醇类抗炎药可能通过多方面的机制发挥其预防和治疗DCVS的作用，如抗炎、免疫抑制双重作用、稳定溶酶体膜、降低内皮细胞通透性等，还可非特性扩张脑血管。炎症反应是DCVS发生后的重要机制之一，在炎症反应的急性期，白细胞黏附是炎症反应的标志，局部内环境的改变导致黏附分子的表达，使白细胞黏附于内皮，随之出现迁移激活，并释放出多种效应因子，有高度特异性的单克隆蛋白抗体(抗CD11/CD18单克隆抗体)，可以明显预防DCVS的发生［25］。
2.非药物治疗 蛛网膜下腔积血是导致CVS发生的根本原因，尽快清除血肿和治疗原发病是防治CVS的关键。早期手术(72 h内)能有效防止SAH后再出血和CVS等并发症，改善预后。早期手术治疗的风险较大，晚期手术尽管相对安全，但由于SAH后早期的再出血发生率较高，部分患者可能会因再出血而死亡，因此目前多主张早期手术。Ooboshi等报道转染抗炎细胞因子IL211的基因实验可明显缓解血管痉挛引起的脑缺血症状。Watanabe等［26］转移细胞外超氧化物歧化酶(ECSOD)基因治疗CVS的实验中显示，ECSOD的基因转移可减轻血管痉挛程度。而血管内成形术［27］除能轻度改变血管的结构外，也可破坏血管平滑肌的收缩作用。在SAH后CVS患者接受血管内成形术治疗后，神经功能均获改善。最近有学者在血管球囊扩张基础上，置入颅内支架治疗永久性血管痉挛，取得了效果，但材料昂贵，目前处于探索阶段，国内应用较少。另外，腰穿放脑脊液也应用较多，在用等量生理盐水置换并鞘内注射地塞米松，可迅速降低颅内压，减轻头痛、呕吐、缓解颈项强直，预防脑疝形成，改善脑脊液循环，防止蛛网膜粘连及正常颅压性脑积水，清除脑脊液中大量的血液，能减少蛛网膜下腔积血对血管臂的刺激以及氧合血红蛋白和血小板裂解释放的血管活性物质、5－羟色胺、前列腺素等化学因子的刺激，缓解脑血管痉挛，减轻脑膜刺激，鞘内局部应用地塞米松可起到抗炎、抗自由基、减少渗出，预防蛛网膜粘连，减轻脑水肿等作用。
综上所述，CVS是多因素和多环节所致，随着对脑血管痉挛机制的进一步研究，对这一机制的全面了解必将产生实质性的飞跃，从而带动其治疗的发展。
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