【低频电针足三里对酒依赖大鼠饮酒行为的影响】 电针足三里

　　【摘 要】 目的：研究低频电针（2Hz）足三里对酒依赖大鼠饮酒行为的影响。方法：共24只SD大鼠（酒依赖模型组18只，对照组6只）。采用6%(v/w)的酒精水溶液作为SD大鼠唯一的饮水来源共30天建立酒精躯体依赖模型，进一步将其分为戒断组、捆绑组、电针组各6只大鼠。分别对酒精依赖大鼠进行急性（电针一次）和慢性（电针六次）低频电针足三里处理，观察急慢性电针对大鼠饮酒量和酒精偏爱程度 （酒精/水自由选择）的影响。结果：急性电针足三里处理大鼠饮酒量和酒精偏爱组间比较差异有显著性(F (2,15)=7.034, P =0.007；F (2,15)=4.810, P =0.024)，电针组饮酒量和酒精偏爱较对照组（捆绑对照和非捆绑对照）均降低，其中三组饮酒量和酒精偏爱均值和标准差分别为（4.2±0.4，9.6±0.9，8.0±0.7）及（4.3±0.2，7.5±0.7，7.8±0.7）；差异有统计学意义(P＜0.001)。慢性电针足三里处理后大鼠饮酒量和酒精偏爱程度与对照组（捆绑对照和非捆绑对照）比较均无显著性差异。结论：急性低频电针足三里能抑制酒精依赖大鼠的饮酒行为。
　　【关键词】 成瘾行为；酒依赖； 大鼠；电针； 足三里穴；饮酒行为；动物试验
　　中图分类号：Q42、R595.6 文献标识码：A 文章编号：1000-6729(2008)003-0157-07
　　Effects of Low Frequency Electroacupuncture at Zu SanLi on Ethanol Taking Behavior
　　in Ethanol Dependent Rats
　　WANG YuHong, YU JiangLiang, HUANG JinSong, et al
　　Mental Health Institute, The 2nd Xiangya Hospital of Central South University, Changsha 410011
　　【Abstract】 Objective: To evaluate the effects of low frequency electroacupuncture (EA) at Zu SanLi on ethanol taking behavior in ethanol dependent rats. Methods:18 Rats were made ethanoldependent by supplying ethanol solution (6%, v/w) as the sole drinking source for 30 days. Total ethanol intake and ethanol (6%)/water choice preference were measured after acute （one time）or chronic (six times) EA at Zu SanLi. Two control groups were set as constrained control, nonconstrained control.Results: There were significant differences in both total amount of ethanol intake and ethanol preference (ethanol/water free choice) among three groups after acute EA at Zu SanLi (F (2,15)=7.034, P =0.007; F (2,15)=4.810, P=0.024). The rats received acute EZ had lower ethanol intake and ethanol preference than the two control groups ( 4.2±0.4, 9.6±0.9, 8.0±0.7 and 4.3±0.2, 7.5±0.7, 7.8±0.7;P＜0.001), but this effects were not observed after chronic EA treatment.Conclusion:Acute low frequency EA at Zu SanLi could attenuate ethanol intake and preference in ethanoldependent rats.
　　【Key words】 addiction; ethanol dependent rats; EA ; Zu SanLi acupoint; ethanol taking behavior; animal study
　　
　　酒依赖是一种强迫性的饮酒行为，个体对酒有强烈的渴求心理或饮酒行为失去控制，饮酒成了生活中优于其他事情的选择［1］。酒精是一种社会性成瘾物质，过量饮用所致的社会、心理、躯体问题已严重影响着人类健康。在全球疾病负担中，酒精使用障碍是处于第二位的精神神经疾患，占全球总体残疾调整生命年的1.1%，超过烟草和非法成瘾物质。1993年我国专项饮酒的流行病学调查显示，男性、女性和总体酒依赖时点患病率分别为6.20%、0.04%和3.18%，而2001年，酒依赖时点患病率分别为6.63％、0.20％和3.80％，但与发达国家相反，我国酒消耗却以13%速度递增，开展对酒依赖防治已刻不容缓［1-3］。目前国内对酒依赖临床研究相对较多，但是基础研究比较薄弱，多运用非酒精依赖模型，常集中在酒精所带来的躯体损害等；有关酒精成瘾的躯体和精神依赖中枢机制尚未阐明；在物质滥用领域针灸疗法已有较多临床和实验研究［4-6］。基础研究表明电针足三里能抑制长期应激大鼠的饮酒量［7］；低频电针促使脑啡肽和内啡肽的释放，对精神依赖治疗效果优于高频电针［8］ ；针刺足三里可减轻酒依赖大鼠的戒断症状，且能降低戒断后纹状体、伏膈核cfos表达［9］。最近研究发现针刺肾腧能通过GABAB受体减弱酒精诱导的伏隔核多巴胺释放［10］，目前有关急慢性电针对大鼠酒精偏爱和饮酒量影响及中枢机制尚不清楚。本研究采用国际通用的“自由获得两瓶选择法”建立大鼠口服自身给药酒依赖模型，试图探讨急慢性低频电针足三里对酒依赖大鼠戒断后饮酒行为的影响，旨在为临床上酒依赖辅助治疗提供依据。
　　
　　1 对象和方法
　　
　　1.1 实验动物和饲料
　　清洁级雄性SD大鼠24只，由浙江省实验动物中心提供。进入试验时的体重 200-250g。试验动物于试验开始前一周，分笼饲养于昼夜节律 12/12 小时（8Am-8Pm）通风良好的动物房。环境温度控制在 22℃-24℃，动物能自由饮水和进食，未接受过其他行为训练。全价大鼠饲料购自杭州实验动物中心，加工成球型颗粒，平均每粒重33mg。
　　
　　1.2 分组及处理
　　本实验第一部分建立酒依赖模型时分为两组：酒依赖模型组(n=18)和对照组(n=6)，对照组自由饮水，并进行血液酒精浓度检测和戒断症状评分。第二部分将已建立酒精依赖模型的大鼠进行酒精、水自由选择四小时共2周以使其饮酒量稳定，并记录最后三天大鼠的体重、饮酒量和饮水量。在电针当天将酒依赖大鼠再按随机数字表将动物分模型（戒断）、捆绑、电针三组（各组n=6）。电针组予电针一次，捆绑组只捆绑不电针，模型组不做处理。处理后立即给予三组大鼠酒精、水自由选择四小时，连续三天，记录体重、饮酒精量和饮水量。第二部分实验结束后，全部大鼠予单独6%( v/w)酒精水溶液5天，以消除第一次处理因素的残留效应。再重新按随机数字表分组，分为模型组、捆绑组、电针组（各组n=6），并继续予酒精、水自由选择四小时，每天记录各大鼠的体重、饮酒量和饮水量，共三天。接着戒断6天，其间自由饮水，电针组和捆绑组每天下午作电针或捆绑处理，一天一次。第7天起各组予酒、水自由选择四小时，记录体重、饮酒量和饮水量，不做其他处理，共三天。
　　
　　1.3 实验方法
　　1.3.1酒精依赖模型的建立
　　参照Turchan J等［11］的方法将模型组大鼠的饮水换成含6%(v/w)酒精的水溶液（自购买配制），作为唯一的饮水来源共30天，酒精水溶液每天9AM配制置换。对照组大鼠自由饮水，每天9AM更换。间隔6天模型组及对照组大鼠称体重一次，并记录饮酒量和水量。30天后，行戒断评分。
　　1.3.2血液酒精浓度的测定
　　在大鼠饮6%( v/w)酒精水溶液第16、30天尾静脉取血0.3 ml，－4℃保存。用酶标仪(EL304I) （美国BIOTEK）快速测定大鼠血液酒精浓度。测试方法：在每一个测试样品管中加入 0.4mL 高氯酸( 0.5N)； 在上述样品管中分别加入 0.1mL 的样标（美国Chemicon公司）（0, 0.02, 0.1, 0.2, 0.4%）和待测的血清样品； 震荡10s，放置5min；离心5min（4000rpm）；取 10uL 或 20uL 上层清液，加到相应酶标板的微孔中； 分别加入100uL 缓冲液 (RA) 和酶溶液 (RE) （美国SEO公司常州分公司）；将酶标板放置在黑暗中30 min；设置读数波长在340nm；计算结果。
　　1.3.3酒精、水自由选择
　　大鼠单笼饲养，将两只分别装有6％(v/w)酒精水溶液和净化水（用美国Millipore公司反渗膜纯水制备仪制备）的饮水瓶固定置于每一饲养笼中，共四小时，15PM-19PM，每天互换位置。记录测定前后饮水瓶重量并换算成大鼠饮酒量和偏爱酒精量。
　　1.3.4捆绑和电针
　　捆绑用具是自制的木架，每次捆绑30min并用G-6805电针治疗仪（上海医疗器械厂）给予电针治疗；先用0.30mm×1.3cm针灸针刺（苏州医疗用品有限公司）双侧足三里通电；定位参照《实验针灸学》所描述［12］，针刺深度0.4cm，电针频率2HZ，电流刺激强度以大鼠大腿轻度抖动为度；治疗时间30min，急性电针一次，慢性六次。
　　1.3.5酒精依赖戒断评分方法
　　参照Erden BF等［13］方法观察大鼠撤除酒精后戒断症状评分。大鼠饮酒精水溶液30天后，在停饮后4-6hr将大鼠置入自制自主活动检测箱（自制）［14］，并摄录其活动5min，并用100分贝声音刺激1min测试听源性癫痫，量表共分五个项目：1=刻板行为、2=激惹性、3=尾巴强直、4=异常姿势和5=听源性癫痫发作；每个条目按症状出现频率和轻重程度1-5级评分，5个项目得分相加即为总分，总分越高反应戒断症状越重；量表评估前对实施评估者（通常为只进行评分而不参加实验者）进行1周统一培训，评估者间一致性良好（Kappa=0.88）。
　　1.3.6 统计方法 进行单因素方差分析、多重比较。
　　
　　2 结 果
　　
　　2.1酒精依赖模型的建立
　　2.1.1饮酒期间大鼠饮酒量及体重变化
　　本实验记录了模型组大鼠每隔6天的饮酒量。30天平均每天饮用6%(v/w)酒精水7.99±0.21g/Kg，整个实验过程中大鼠每天的饮酒量变化不大(图1)；同时每周给大鼠称体重一次，以观察酒精对大鼠生长的影响。实验前模型组大鼠体重(221.9 g±7.5 g) 与对照组大鼠体重(222.1 g±13.1 g)比较差异无显著性（P=0.96）；试验结束后两组大鼠体重分别为（395.9±19.4 g）和(401.1±23.4 g)，比较也无统计学差异（P=0.67）。
　　
　　2.1.2饮酒过程中血液酒精浓度变化
　　大鼠血酒精浓度总平均值为0.0608±0.007mg/ml。在整个饮酒过程中，血液酒精浓度变化不大，在接触酒精水溶液第13天和第30天的血酒精浓度分别为0.0559±0.007 mg/ml和0.0657±0.012 mg/ml，两者比较差异无显著性(P＞0.05)。
　　2.1.3撤除酒精溶液后大鼠戒断症状评分及饮酒行为
　　模型组大鼠饮酒前较为温顺，不易激惹，攻击行为较少。撤除酒精4-6h后，大鼠极易激惹，有攻击行为。模型组戒断4小时（8.5±2.3/1.9±0.9）、6小时（8.3±2.4/1.9±0.8）的戒断症状评分及4小时酒精、水自由选择时饮酒量（6.7±0.5/0.6±0.1）和偏爱（5.9±0.5/0.4±0.2）评分均高于对照组（P＜0.001）（见图2，3）。
　　
　　
　　2.2 急性电针对酒依赖大鼠饮酒行为的影响
　　三组处理前三天、处理后当天、第1天、和第2天予4小时酒精、水自由选择。单因素方差分析组间比较发现，各组间的饮酒量基线值（处理前三天的平均值）没有显著性差异(F(2,15)=0.518, P=0.606)。在电针处理当天，组间比较差异有显著性(F (2,15)=7.034, P =0.007)，多重比较显示模型组饮酒量和捆绑组无显著性差异(P＞0.05)，电针组饮酒量（4.2±0.4）较模型组(9.6±0.9)和捆绑组(8.0±0.7)均降低，差异有显著性(P＜0.001，在处理后第1天、第2天组间均无显著性差异(P＞0.05)（图4.1）；酒精偏爱结果与饮酒量相同，各组偏爱的基线值无显著性差异 (F (2,15)=0.338, P =0.719)，在处理当天，组间比较差异有显著性 (F (2,15)=4.810, P =0.024)，多重比较显示电针组（4.3±0.2）酒精偏爱较模型组（7.5±0.7）和捆绑组（7.8±0.7）均降低，差异有显著性(P＜0.001。在处理后第1天、第2天各组的酒精偏爱组间比较均无显著性差异(P＞0.05) (图4)。
　　
　　2.3慢性电针对戒断大鼠饮酒行为影响
　　戒断六天，自由饮水。在戒断前三天、戒断后第1天、第2天和第3天予4小时酒精、水自由选择。戒断期间，各组予相应的处理，每天一次。单因素方差分析各组间的饮酒量和偏爱基线值均无显著性差异(F (2,15)=2.642, P =0.106)。在处理后测定三天的饮酒量和偏爱，各天的饮酒量和偏爱组间比较均无显著性差异(P＞0.05) (图5)。
　　
　　A：显示酒依赖大鼠在4小时酒、水自由选择试验期间戒断4-6小时后模型组和对照组6%(v/w)（饮酒量/体重）酒精水摄入比较（平均数±标准误）；B：显示同期内酒精偏爱（ml/ ml 酒精消费/总酒精水溶液消费）基线水平为干预前3天持续摄入量。#P＜0.001显示与对照比较有显著差异。
　　图3 模型组和对照组大鼠在4小时酒精、水自由选择期间饮酒和酒精偏爱比较
　　
　　A：显示三组大鼠第0、2天干预期间6%(v/w)酒精摄入比较（平均数±标准误）；B：显示同期酒精偏爱比较（ml/ ml 酒精消费/总酒精水溶液消费），基线水平为干预前3天持续摄入量。由此期间内每个大鼠平均消费的总平均值计算得出。#P＜0.001与模型组和捆绑组比较有显著差异。
　　图4 急性电针三组酒依赖大鼠在酒精、水自由选择期间饮酒和酒精偏爱比较
　　
　　A：显示三组大鼠干预后3天6%(v/w)酒精摄入比较（平均数±标准误）；B：显示同期酒精偏爱比较（ml/ ml 酒精消费/总酒精水溶液消费），基线水平为干预前3天持续摄入量，由此其间内每个大鼠平均消费的总平均值计算得出。干预后3天和基线水平三组大鼠组间无差异(P＞0.05)。
　　图5 慢性电针三组酒依赖大鼠在酒精、水自由选择期间饮酒和酒精偏爱比较
　　
　　3 讨论
　　
　　本文采用Turchan J等［11］的方法以6%（v/w）酒精水溶液作为大鼠唯一的饮水来源，连续30天，其间自由进食。通过设置对照组至实验结束发现两组大鼠体重无显著差异，这表明模型组饮用6%（v/w）酒精、水溶液不影响其进食；全程酒精、水溶液摄入量非常稳定；说明大鼠饮酒和戒断后行为变化非酒精蓄积所致，而是长期酒精水溶液慢性作用的结果。大鼠戒断症状高峰发生在戒断后6h左右［13］，戒断症状评分表明模型组与对照大鼠有显著性差异，临床表现和时间进程与人类酒依赖者相似。酒精、水自由选择时大鼠的偏爱和饮酒量分别反映酒精的奖赏特性和对酒精的耐受性［15,16］，运用酒精、水自由选择4小时检测发现：对照大鼠对酒偏爱和饮酒量很少，而模型组大鼠酒偏爱和饮酒量较对照组显著增高，说明酒依赖大鼠对酒精偏嗜和耐受性增加；类似于人类酒依赖患者戒断性、耐受性两大特征［17］，提示大鼠长期低浓度饮酒精、水溶液可建立能用主客观指标评定、稳定、可重复性酒依赖模型。
　　本研究表明急性（一次）电针能抑制酒依赖大鼠的饮酒行为，也就是急性低频电针后即刻能抑制酒依赖大鼠4小时饮酒量和偏爱，而次日作用消失，这反映了电针的时效性。因为，针灸刺激穴位后，其效应的发生、发展有一个时间过程，其一般规律是先经过一个潜伏期，然后针灸效应开始上升并逐渐达到高峰，在高峰时间维持一段时间后逐渐回到针灸前水平。时效关系说明针灸效应的作用时间相对有限，石学敏院士认为针刺作用时效一般为4-6小时［18］，多次针刺激可持续11～12 小时［19］，本文发现与此时效性一致，即电针处理当天饮酒量和酒精偏爱减少，而次日则没有作用；当然针灸的时效性与针灸的种类、针灸刺激参数、观察方法不同及指标选取不同等多因素有关。
　　目前国内外关于电针与阿片依赖的研究较多，电针通过促进中枢神经系统释放不同的内源性阿片肽，作用于不同的阿片受体发挥作用，且具有频率特异性，即不同频率的电针可释放不同的内源性阿片肽，即2 Hz左右的低频电刺激可增加脑啡肽和内啡肽的释放，作用于μ和δ受体发挥作用缓解精神依赖(心瘾)；100 Hz左右的高频刺激可增加强啡肽的释放，作用于κ受体发挥作用治疗阿片躯体依赖［20-22］。同时发现低频电针能抑制吗啡戒断症状［23］及长期应激大鼠饮酒行为并增加纹状体多巴胺释放，但电针肾腧没有作用［7］。这说明电针对酒精引起的奖赏通路的神经适应性改变有干预作用，并且有穴位特异性；同时针刺足三里可减轻酒依赖大鼠戒断症状，且能降低戒断后纹状体、伏膈核cfos表达［9］，本研究结果与这些研究发现相一致。
　　此外，许多研究显示针刺治疗有利于中枢神经系统生物化学平衡的维持和机体内稳态的恢复［9, 23, 24］，酒精与其他滥用药物（可卡因、吗啡、苯丙胺、海洛因等） 有共同作用通路-皮质边缘多巴胺系统，作用于腹侧背盖区的GABAA受体和K+离子通道增加伏隔核多巴胺释放，该系统GABA神经元通过抑制性GABAB受体削弱多巴胺神经元活性［25］，其中GABAB受体激动剂能降低酒精强化［26］。应用针刺或电针酒依赖模型研究其作用中枢机制发现，针刺肾腧而不是内关穴能阻止酒依赖戒断时伏隔核多巴胺水平降低，增加酒依赖戒断后激发时诱导伏隔核多巴胺水平；这种双重反常效应可能是针刺肾腧治疗促进慢性酒精暴露后边缘系统正常化结果，也就是针刺能够维持药物成瘾中正性和负性强化过程内稳态和平衡［10，27］。另外发现选择性GABAB 受体拮抗剂SCH50911能逆转针刺对酒精诱导伏隔核壳多巴胺释放的抑制作用，由此提示GABAB受体在减弱酒精等滥用药物强化中起主要作用［10］；另外也发现SCH50911也能阻滞γ乙烯基GABA对可卡因诱导的伏隔核多巴胺释放抑制作用［28］；同样也发现GABAB 受体激动剂Baclofen剂量依赖性降低海洛因诱导的伏隔核多巴胺释放及抑制海洛因自身给药［29］，并且能剂量依赖性降低酒精摄入量［30］，针刺可能通过GABAB 受体激活抑制酒精强化作用，但是也不能排除GABAA受体作用包含在其中。本文选用2 Hz低频电针刺激可能是通过作用于μ和δ受体增加内源性脑啡肽和内啡肽的释放，富含μ受体伏隔核和腹侧背盖区通过直接或间接抑制GABA能和谷氨酸能神经元增强多巴胺能神经元释放多巴胺［24］，抑制酒精强化作用，从而减轻酒依赖大鼠对酒精心理渴求，饮酒量也减少。因而急性电针减少了酒依赖大鼠饮酒量和酒精偏爱。
　　本文发现慢性（六次）电针处理对饮酒量和酒精偏爱无作用，假设可能是由于机体内μ和δ受体连续受到电针刺激后受体饱和或是失敏感，内源性脑啡肽和内啡肽释放减少；或者由于连续电针刺激，其针灸效应只有上升支，没有高峰，可能其累积效应增加强啡肽的释放，作用于κ受体发挥作用缓解戒断症状［18］，从而大鼠对酒精渴求减低。
　　总之急性电针对酒依赖大鼠的饮酒行为有抑制作用，而慢性电针后却不能抑制戒断大鼠四小时饮酒量和偏爱，亦可能连续电针刺激累积效应发挥作用。这为临床电针干预酒依赖提供了理论依据，未来研究有待于进一步阐明急慢性电针作用的中枢机制。
　　
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　　责任编辑：靖华
　　2007-09-10收稿，2007-12-03修回