甲氨蝶呤联合米非司酮不同给药方式治疗异位妊娠患者临床研究
时间：2020-11-21 06:00:36 来源：达达文档网 本文已影响 人 
张欢欢 付衡 王慧
[摘要]目的：探讨甲氨蝶呤联合米非司酮不同给药方式治疗异位妊娠的临床疗效。方法：将2013年12月至2015年5月我院收治的96例异位妊娠患者随机分为对照组（46例）和观察组（50例），对照组采用肌肉注射甲氨蝶呤0.4 mg/kg·d×5d联合米非司酮口服治疗，观察组采用单次肌肉注射甲氨蝶呤1mg/kg联合米非司酮口服治疗，比较两组临床疗效。结果：观察组治愈率为94.0%（47/50），明显高于对照组的78.3%（36/46），差异有统计学意义（P<0.05）；
相比于对照组，观察组血B-HCG转阴及包块消失时间均明显减少，差异有统计学意义（P<0.05）；
两组治疗前后孕酮及血B-HCG水平变化明显，且观察组治疗后血B-HCG和孕酮水平明显低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；
观察组总不良反应发生率为32.0%（16/50），明显低于对照组的52.1%（11/46），差异有统计学意义（P<0.05）。结论：在口服米非司酮基础上按表面积一次性大剂量注射MTX治疗异位妊娠有助于降低血B—HCG和孕酮水平，提高治疗成功率，安全性高，可在临床上推广应用。
[关键词]异位妊娠；
甲氨蝶呤；
米非司酮；
给药方式
异位妊娠属于一种常见的急腹症，是指受精卵在子宫体以外部位着床，包括腹腔、输卵管、子宫颈及宫颈等。近年来，因妇科感染病例增多和盆腔手术的普及，异位妊娠发生率呈逐年升高趋势，严重威胁女性生殖能力。目前临床上主要采用甲氨蝶呤（MTX）联合米非司酮治疗异位妊娠，但MTX选择性较差，常导致肝肾功能损伤、消化道反应及骨髓抑制等不良反应。既往研究表明，不同的给药途径引起的不良反应各不相同，因此，探讨不同给药方式下MTX联合米非司酮治疗异位妊娠的治疗效果意义重大。现报道如下。
1.资料与方法
1.1一般资料
从2013年12月至2015年5月我院收治的异位妊娠患者中按入院顺序选取96例作为研究对象，均经B超及实验室检查确诊为异位妊娠，且符合《内科学》（第7版）中相关诊断标准。纳入标准：年龄20～36岁；
未见活动性出血且生命体征正常；
无相关药物使用禁忌症，愿意配合医生的治疗。排除标准：临床资料不完整者；
伴有严重心、肝、肾功能障碍者；
妊娠及哺乳期妇女。采用随机数表法将上述患者分为观察组（n=50）和对照组（n=46），其中观察组年龄21～35岁，平均（26.8±12.5）岁，初产妇39例，经产妇11例，孕次1-5次，平均（2.6±1.2）次，停经天数32～56d，平均（45.69.5）d；
对照组年龄20～36岁，平均（27.2±10.8）岁，初产妇36例，经产妇10例，孕次1～6次，平均（2.8±1.3）次，停经天数35～52d，平均（45.29.6）d，两组患者在年龄、产次及孕次等方面差异无统计学意义，具有可比性（P>0.05）。本研究获我院医学伦理委员会批准，患者或家属了解全部治疗方案并签署知情同意书。
1.2用药指征
（1）无明显腹腔内出血，直肠子宫陷凹积液≤2cm；
（2）附件区包括直径≤5cm；
（3）血B-HCG<2000U/L；
（4）有生育要求或不愿意接受手术治疗；
（5）肝、肾功能及血细胞计数正常；
（6）无甲氨蝶呤及米非司酮禁忌症。
1.3治疗方法
两组均行药物保守治疗，其中对照组肌肉注射甲氨蝶呤注射液（齐鲁制药有限公司生产，规格：5mg/支，批准文号：国药准字H20033063），0.4mg/kg·d，1次/d，连续5d；
与此同时，于治疗第1d开始口服米非司酮片（浙江仙琚制药股份有限公司生产，规格：10mg/片，批准文号：国药准字H20000648），1次/12h，2片/次，连续服用3d。观察组单次肌肉注射甲氨蝶呤1mg/kg，同时服用米非司酮3d，服用方法同对照组。密切观察两组患者服药期间是否出现药物相关不良反应，治疗前及用药后每48h复查血B-HCG，每3d行血常规及肝肾功能检查，如治疗第7d复查血B-HCG降低<30%，则进入第2个疗程，每周第4、7d复查B超。
1.4观察指标
1.4.1临床疗效 判定标准如下：下腹不适、腹痛及阴道出血等症状消失，B超显示包块消失或缩小超过50%，血B-HCG<100IU/L为治愈；
出现以下之一者为失败：腹痛及阴道出血等症状无缓解甚至加重；
包块未缩小或增大；
血B-HCG未降低或持续增加。
1.4.2临床指标 记录两组患者包块消失时间、血B-HCG转阴时间及住院时间。
1.4.3血B-HCG和孕酮水平 治疗前后抽取外周静脉血3mL于促凝管中，3500r/min离心10min，分离血清后置于-70℃冰箱中备用。血B-HCG和孕酮水平的测定采用时间分辨荧光法和化学发光免疫法进行。
1.4.4不良反应 不良反应主要包括胃肠道反应、肝肾功能损伤及骨髓抑制，记录两组不良反应发生情况。
1.5统计学方法
采用SPSS19.0软件对本研究所得数据进行统计分析，计数资料以百分比（%）形式表示，率的比较采用x2检验，数据以均数±标准差（x±s）表示，组间及组内比较采用t检验，P<0.05为有统计学意义。
2.结果
2.1两组临床疗效比较
观察组治愈率为94.0%（47/50），明显高于对照组的78.3%（36/46），差异有统计学意义（P<0.05）；
两组治愈疗程数比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。
2.2两组临床指标比较
观察组包块消失时间及血B-HCG转阴时间均明显少于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；
两组住院时间比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。
2.3两组治疗前后血B-HCG和孕酮水平比较
两组治疗前血B-HCG和孕酮水平差异无统计学意义（P>0.05）；
两组治疗后血B-HCG和孕酮水平較治疗前明显降低，差异有统计学意义（P<0.05）；
观察组治疗后血B-HCG和孕酮水平明显低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。
2.4两组不良反应发生情况比较
观察组总不良反应发生率为32.0%（16/50），明显低于对照组的52.1%（11/46），差异有统计学意义（P<0.05）。见表4。
3.讨论
异位妊娠是妇科常见的急腹症之一，可在很大程度上威胁妇女健康，据报道，其致死率约占孕产妇死亡率的1/10。近年来，随着性行为的开放、盆腔炎发病率的上升及官腔侵入性操作，异位妊娠发病率逐年上升。既往研究证实，保守药物治疗异位妊娠可作用于滋养细胞，抑制其生长，使妊娠组织完全溶解，且不损伤管壁，避免了手术创伤及术后并发症，更适合于要求保留生育能力的患者。
甲氨蝶呤（MTX）属于一种抗代谢药物，目前被广泛应用于异位妊娠的保守治疗。MTX可结合四氢叶酸还原酶而阻碍四氢叶酸合成，进而干扰DNA合成，使胚胎停止发育、坏死及脱落。研究表明，MTX尤其对妊娠滋养细胞增殖活跃状态敏感，可增加滋养细胞内叶酸含量，进而抑制细胞内嘌呤核苷酸及胸腺嘧啶核苷酸合成，阻碍中间型及合体型滋养细胞形成，造成滋养细胞死亡。米非司酮（Ru486）是一种可强烈作用于受体水平的孕酮拮抗剂，具有抗孕激素作用，孕酮活性因Ru486与内源性孕酮竞争结合受体而受抑制，进而导致蜕膜及绒毛组织变性、坏死，B-HCG水平随之降低，黄体萎缩而造成孕囊坏死。MTX与Ru486联合使用具有协同作用，可加速孕囊坏死，提高保守治疗成功率，确保临床效果。多项研究表明，MTX联合Ru486治疗异位妊娠杀死胚胎组织效果确切，有助于避免手术创伤，保留患者生育能力，缩短恢复期，尤其适合有生育要求的年轻患者。本研究得到观察组治愈率较对照组更高，且包块消失及血B-HCG转阴时间短，表明按表面积单次大剂量注射MTX，同时口服Ru486可在短时间加速抑制细胞内核苷酸合成，进而加快滋养细胞死亡。
研究表明，血B-HCG水平与胚胎着床部位营养状况密切相关，动态监测血B-HCG水平有助于异位妊娠的早期诊断与保守治疗。血B-HCG水平升高速度异常提示可能存在异位妊娠。孕酮是卵巢合成分泌的性激素，主要由卵巢黄体及胎盘产生，用于异位妊娠的早期诊断具有特异性强、敏感性高等特点。沈醒杭等研究指出，血B-HCG及孕酮水平升高情况下Ru486联合MTX治疗异位妊娠成功率呈逐渐降低趋势，IJ0gistic回归分析显示两者可在很大程度上影响异位妊娠保守治疗成功率。观察组治疗后血B-HCG和孕酮水平明显低于对照组，提示单次大剂量注射MTX联合Ru486治疗异位妊娠可降低血B-HCG和孕酮水平，减小治疗失败风险，对于提高治疗效果具有重要意义。
MTX屬于抗叶酸代谢类药物，主要作用于细胞增殖s期，因肝脏、消化道、黏膜及骨髓等组织细胞代谢旺盛，故受药物影响较大，易出现肝肾功能及皮肤黏膜损伤、胃肠道反应及骨髓抑制等不良反应。MTX在人体内的吸收、分布、转化及排泄过程存在一定程度的个体差异，MTX血药浓度过高或持续时间过长均可直接导致不良反应发生。本结果对照组不良反应发生率明显高于观察组，表明分次肌肉注射MTX在延长药物维持时间的同时增加局部血药浓度，药物毒性随之增加。综上所述，按表面积单次大剂量注射MTX联合米非司酮口服治疗异位妊娠疗效显著，不良反应少，可在临床上推广应用。
