栓剂是固体还是半固体 盐酸曲马多固体分散体缓释栓剂的制备及体外释放度研究
时间：2019-01-14 04:36:10 来源：达达文档网 本文已影响 人 
【摘要】目的:制备盐酸曲马多固体分散体栓剂并考察其体外释放度，以期待为研制药效较好、起效较快、作用平稳持久的新型盐酸曲马多制剂提供更多的理论依据。方法：以乙基纤维素为载体，用旋转蒸发法制备盐酸曲马多-乙基纤维素固体分散体，用扫描量热法鉴定固体分散体的形成。以半合成脂肪酸酯和聚山梨酯-80为基质制备盐酸曲马多-乙基纤维素固体分散体栓剂，并与盐酸曲马多-乙基纤维素物理混合物栓剂、盐酸曲马多栓剂以及进口盐酸曲马多栓剂比较，考察其释放特征。结果：盐酸曲马多-乙基纤维素固体分散体栓剂和进口盐酸曲马多栓剂60分钟累计释放度分别为96.79±1.58%和92.16±2.15%，Td值分别为9.923±2.6和13.44±2.8。结论盐酸曲马多-乙基纤维素固体分散体栓剂各项体外释放度指标均优于盐酸曲马多-乙基纤维素物理混合物栓剂、盐酸曲马多栓剂以及进口盐酸曲马多栓剂，是一种药效较好、起效较快的新型缓释制剂。
【关键词】盐酸曲马多；固体分散体；释放度
【中图分类号】R944【文献标识码】B【文章编号】1044-5511（2011）11-0534-02
【Abstract】Objective: To prepare solid dispersion suppository of tramadol hydrochloride and study on its release in vitro, in order to provide more theoretical basements for developing novel formulation of tramadol hydrochloride which has faster effect, better potency and more convenient administration. Methods: Ethocel was used as vehicle, the solid dispersion of tramadol hydrochloride-ethocel was prepared by rotary evaporation method, and the formation of the solid dispersion was evaluated by scanning calorimetry. The solid dispersion suppository of tramadol hydrochloride-ethocel was prepared by using semi-synthetic fatty ester and Polysorbate-80 as matrices, and was compared to the physical mixing suppository of tramadol hydrochloride-ethocel, the suppository of tramadol hydrochloride, as well as the imported suppository of tramadol hydrochloride, in order to investigate its releasing characteristics. Results: The 60-minutes accumulated release rates of the solid dispersion suppository of tramadol hydrochloride-ethocel and the imported suppository of tramadol hydrochloride were 96.79±1.58% and 92.16±2.15%, with Td corresponding to 9.923±2.6 and 13.44±2.8, respectively. Conclusion: The solid dispersion suppository of tramadol hydrochloride-ethocel is a novel drug with fast and sustained effect, and its various releasing indices in vitro are better than those of the physical mixing suppository of tramadol hydrochloride-ethocel, the suppository of tramadol hydrochloride, and the imported suppository of tramadol hydrochloride.
【Key words】 tramadol hydrochloride; solid dispersion; releasing rate
盐酸曲马多(tramadol hydrochloride，TDH)，化学名(±)-E-2-［(二甲氨基)甲基］-1-(3-甲氧基苯基)环己醇盐酸盐，分子式：C16H25NO2•HCl，是一种强效中枢镇痛药，无成瘾性、副作用小，特别是对呼吸几乎无抑制作用，临床上广泛应用于中、重度急性疼痛［1］。固体分散体(solid dispersion，SD) 技术是现在常用的制备缓控释制剂的技术，它通过选用适宜的载体材料如不溶性聚合物、肠溶性材料、脂质材料等和适宜的药物与载体材料、孔道剂的配比，从而获得理想的释药速度［2］。目前越来越多的科研机构立足于研制起效较快、维持时间较长的TDH缓、控释制剂，现虽有一些TDH控、缓释片剂、胶囊剂的文献报道［3］，但尚未见TDH栓剂与固体分散体结合的报道。
1.仪器与材料
LC-10AT VP高效液相色谱仪(日本岛津）;SHB-III循环水式多用真空泵(郑州长城科工贸有限公司）;KQ-100型超声波清洗器(昆山市超声仪器有限公司）;ZAS一4智能溶出试验仪(天津大学无线电厂);DSC6200差示扫描量热分析仪(日本津工公司)。
TDH及对照品(中国药物研究所，批号分别为：20080109、20080306);进口TDH栓剂(德国法马赛公司，批号：20071212);甲醇(色谱纯，天津四友生物医学技术有限公司);其他试剂均为分析纯。
2.实验方法
2.1 固体分散体的制备［4］:称取10.0gTDH (过80目筛)，溶于500ml乙醇中(加热搅拌)，再分别称取20.0g乙基纤维素（EC） (过80目筛)，加入上述乙醇液中，搅拌使之溶解。将此乙醇液置于旋转蒸发仪上旋转(水温60℃，P 本文为全文原貌 未安装PDF浏览器用户请先下载安装 原版全文
图1 TDH与EC、TDH-EC物理混合物及TDH-EC固体分散体的DSC曲线
从图中可见：盐酸曲马多在185.7℃ 对应有一尖锐的吸热峰，推测其为盐酸曲马多的熔点峰；EC在93．5℃和177．8℃ 有浅凹吸热峰，后者为熔点峰；DSC曲线c中在93.5℃和185.7℃ 左右处有吸热峰出现，说明TDH和EC仍以原来的晶型状态存在；而DSC曲线d中TDH和EC的吸热峰均消失，说明已形成了固体分散体。
2.3 栓剂的制备:TDH固体分散体栓(a)：以半合成脂肪酸酯为基质，加适量聚山梨酯-80［5］，TDH固体分散体粉末过6号筛，按热溶法制备，使主药含药量为100mg/枚。TDH与EC物理混合物栓（b）：TDH粉末与EC均过6号筛，按质量比1：2混合均匀，制备方法同a，使主药含药量为100mg/枚。TDH栓（c）：TDH粉末过6号筛，制备方法同a，使主药含药量为100mg/枚。
2.4 分析方法的建立
2.4.1 检测波长的选择:精密称取干燥至恒重的TDH标准品100mg，用人工肠液定容于100ml容量瓶中，得1 mg /ml"贮备液"。精密吸取上述"贮备液"0.5ml，用人工肠液定容于50ml容量瓶中，0.45μm滤膜滤过，200nm～600nm 进行扫描，于271nm处有最大吸收。另，取空白辅料（半合成脂肪酸酯，聚山梨酯-80）以人工肠液为溶剂，配制在200nm～600nm 进行扫描，可见空白辅料在271nm 处无吸收，不干扰药物的测定，故选择271nm为测定波长。
2.4.2 色谱条件: 色谱柱：Diamonsil C18(4.6mm×200 mm，5μm)；流动相：醋酸-醋酸钠缓冲液（pH=4.5）-甲醇（60：40）；λ=271nm，流速=1.0ml/min；温度：室温。
2.4.3 标准曲线的绘制:精密称取干燥至恒重的TDH对照品50.0mg置于100ml量瓶中，用人工肠液定容，制备成500μg/ml的贮备液。分别精密量取贮备液1.0ml，2.0ml，4.0ml，6.0ml，8.0ml，10.0ml贮备液于100ml容量瓶，用人工肠液定容，摇匀，制成浓度（C）为5μg/ml，10μg/ml，20μg/ml，30μg/ml，40μg/ml，50μg/ml的TDH对照品溶液，0.45μm滤膜滤过，取20μl进高效液相，记录色谱峰面积A，将峰面积(A)与浓度(C)做线性回归，得标准曲线方程为：A=3.4215C+1.2653，r=0.9999，结果表明，TDH在5μg/ml～50μg/ml之间线性关系良好。
2.4.4 回收率实验:用万分之一分析天平（分度值为0.1 mg）分别称取TDH0.8mg、1.5mg和4.5mg各3份，置于100ml量瓶中，按处方组成加入各种辅料，加适量人工肠液，室温下溶胀2小时，超声5分钟，使之完全溶解，加人工肠液稀释至刻度，摇匀，分别制备成含8μg/ml，15μg/ml，45μg/ml的TDH供试品溶液，0.45μm滤膜滤过，取20μl滤液进样分析，以测得量与加入量比较，计算回收率。结果见表1。
2.4.5 精密度试验:同法分别称取TDH0.8mg、1.5mg和4.5mg，置于100ml量瓶中，按处方组成加入各种辅料，加适量人工肠液，室温下溶胀2小时，超声5分钟，使之完全溶解，加人工肠液稀释至刻度，摇匀，分别制备成含8μg/ml，15μg/ml，45μg/ml的TDH供试品溶液，0.45μm滤膜滤过，取20μl滤液进样分析，以测得量与加入量比较，分别在1天内测定5次，得日内精密度，三种溶液每天测定一次，连续测定3天得日间精密度。结果见表-2
2.5体外释放度的测定: 根据上述方法学考察，建立了本品释放度测定方法如下：分别取TDH-EC固体分散体栓剂、TDH-EC物理混合物栓剂、TDH栓剂及进口TDH栓剂各6粒，精密称定重量［6］，采用转篮法，转速为100rpmmin-1，温度为(37±1)℃，人工肠液为溶出介质。将栓剂（SampleⅠ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、V、VI）分别投入转篮中,同时放入溶出杯中，自样品与介质接触时开始记时，分别于5、10、15、30、45、60min采样5ml，得到溶出液样品，0.45μm微孔滤膜过滤，进高效液相，记录峰面积A，并立刻补充同体积等温新鲜介质，每个取样操作在30s内完成。结果见表-3.
从上述表中计算Weibull参数可以看出，各自的相关系数r值均>0.95，说明Weibull方程拟合的相关性较好，其中TDH-EC固体分散体栓剂的溶出特征数Td值（药物释放63.2%所需的时间）最小，为9.923±2.6min，溶出效果最好。与TDH-EC物理混合物栓剂、TDH栓剂及进口TDH栓剂比较P 本文为全文原貌 未安装PDF浏览器用户请先下载安装 原版全文
