【大剂量甲氨蝶呤治疗急性淋巴细胞白血病的不良反应观察】捐献骨髓后半生废了
时间：2019-01-20 04:34:54 来源：达达文档网 本文已影响 人 
【摘要】目的:研究大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）化疗加甲酰四氢叶酸钙（CF）解救治疗小儿急性淋巴细胞白血病（ALL）的不良反应。方法:对38例ALL患儿进行106例次HD-MTX治疗，每疗程MTX剂量3g/m2，开始滴注MTX36小时后用CF解救，剂量为15mg/ m2，每6小时1次，首剂静脉注射，以后肌肉注射，共6次，观察其不良反应的种类、发生率及转归。结果 在接受HD-MTX治疗的38例患者106例次中，出现的不良反应按发生率高低依次为骨髓抑制（66/106例次，占62.3%），胃肠道反应（43/106例次，占40.6%），感染（31/106例次，占29.2%），肝肾功能损害（16/106例次，占15.1%），黏膜损害（10/106例次，占9.4%），心脏损害（9/106例次，占8.5%），神经系统症状（7/106例次，占6.6%）。其中多数不良反应程度较轻，且恢复良好，2例出现严重感染，其中1例出现严重的黏膜损害。结论 HD-MTX加用CF解救作为防治髓外白血病和巩固治疗的重要方案，不良反应较为常见，多数能耐受，少数较为严重，有条件者应加强MTX血药浓度监测并给予个体化治疗。
【关键词】 甲氨蝶呤;大剂量；白血病;淋巴细胞;急性；不良反应
【中图分类号】R375 【文献标识码】B 【文章编号】1005-0515(2011)06-0010-02
大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）已成为急性淋巴细胞白血病（ALL）庇护所治疗和全身强化治疗的重要手段，但该方案所导致的不良反应种类较多，有些患儿可出现严重的不良反应，防治不当将影响后续化疗的有效实施，甚至危及生命。我院自2007年1月至2010年12月对38例ALL患儿给予HD-MTX 化疗共106例次，现将其不良反应报告如下。
1 资料与方法
1.1 临床资料 38例患儿均经骨髓细胞学、组织化学等检查确诊，符合ALL诊断标准[1]，均经VDP或VDLP方案化疗获完全缓解。男22例，女16例，年龄1.6～13.6岁，平均年龄8.8岁。38例患儿接受HD-MTX 化疗共106例次。
1.2 化疗方案 于巩固治疗休息1～3周后，视血象恢复情况，待中性粒细胞（ANC）＞1.5×10�9/L,WBC≥3×10�9/L,肝、肾功能无异常时尽早开始，每10天1个疗程，共2～3个疗程，每疗程MTX剂量3g/m�2，1/6量（不超过500mg/次）作为突击量在30min内快速静脉滴入，余量于23.5小时内均匀滴入。开始滴注MTX36小时后用CF解救，剂量为15mg/m�2，每6小时1次，首剂静脉注射，以后肌肉注射，共6次[2]。
1.3 支持治疗:化疗期间及化疗后，给予充分水化（补液量每天3000ml/m�2）及碱化尿液（尿PH≥7.5）、止吐、保肝、补充能量治疗，加强口腔及肛周护理，监测血常规，视情况给予粒细胞集落刺激因子升白治疗及成分输血治疗。
2 结果
2.1 骨髓抑制 66/106例次，占62.3%，主要表现为ANC及血小板（PLT）减少，部分出现轻中度贫血，ANC及PLT均于用药5～9天出现最低值，其中ANC最低值为0.1～1.1×10�9/L,PLT最低值为6～40×10�9/L，视情况给予重组人粒细胞集落刺激因子（G-CSF）升白治疗或成分输血治疗，于用药7～16天ANC及PLT恢复至正常或接近正常。
2.2 胃肠道反应43/106例次，占40.6%，主要表现为恶心、呕吐、食欲下降，部分出现腹痛、腹泻，经给予阿扎司琼或胃复安止吐及护胃补液等治疗后缓解。
2.3 感染 31/106例次，占29.2%，以肺部感染为多见，其次为下消化道、口腔感染。其中1例粒细胞缺乏合并肺部感染，经积极抗感染及支持治疗16天痊愈，1例粒细胞缺乏合并口腔黏膜糜烂，继发严重口腔感染，经积极口腔护理、抗感染、升白治疗15天痊愈。
2.4肝肾功能损害 10/106例次出现谷丙转氨酶（ALT）升高（41～228U/L），经给予还原型谷胱甘肽护肝治疗1～3周ALT恢复正常；6/106例次出现BUN、CR升高，均未超过正常高限的2倍，未予特殊用药，1～2周后自行下降到正常范围。
2.5黏膜损害10/106例次，占9.4%，口腔、口周、皮肤损害为主，其中1例粒细胞缺乏合并口腔黏膜糜烂，继发严重口腔感染，经积极口腔护理、抗感染、升白治疗15天痊愈。
2.6心脏损害 9/106例次，占8.5%，表现为心肌酶升高及心电图轻度异常，无一例出现心功能不全，经给予门冬氨酸钾镁、肌苷等治疗1～2周后。
2.7神经系统症状7/106例次，占6.6%，表现为轻度头昏、头痛，可自行缓解。
3 讨论
现代先进化疗方案治疗可使儿童ALL的完全缓解率达90%以上，5年无病生存率达70%以上，其中髓外白血病的防治是治疗成功的重要环节。中枢神经系统、睾丸、卵巢、眼眶等部位是白血病细胞的庇护所，常规剂量化疗药物不能达到有效杀伤浓度，这些部位就成为了髓外复发的高发部位，故常规预防髓外白血病是ALL患者得以长期无病生存的关键之一。既往采用全颅脑、脊髓放疗虽能有效预防中枢神经系统白血病，但对睾丸、卵巢、眼眶等部位的治疗不起作用，且可并发认知缺陷、脑白质病、远期第二肿瘤等副作用，而HD-MTX的应用可明显提高上述部位的药物浓度，目前的治疗中已尽量不用颅脑放疗，而HD-MTX治疗已被公认是预防ALL髓外浸润的主要手段之一[3]。
MTX主要作用于S期，由于MTX毒性的选择性差，除对肿瘤细胞产生毒性外，对所有快速分裂的正常细胞如肠道上皮细胞和骨髓细胞也有严重的毒性。HD-MTX常见的不良反应有程度不等的骨髓抑制（多为轻度）、胃肠道反应、黏膜炎、肝肾功能损害等，因此如何做到既能最大量地杀伤肿瘤细胞，又能最大程度地减轻不良反应是HD-MTX治疗成功的关键。
目前公认的减轻HD-MTX治疗不良反应的措施包括：充分水化、碱化尿液、利尿、合理使用甲酰四氢叶酸钙解救和加强口腔、肛门的护理，有条件者均应在HD-MTX治疗后进行血药浓度监测，及时调整CF剂量，达到既有效杀伤肿瘤细胞，又避免致命不良反应的目的。
我们的研究显示，HD-MTX治疗较为严重的不良反应主要包括骨髓抑制及黏膜损害，对于骨髓抑制的防护可以通过对病房的消毒、加强口腔及肛门护理、G-CSF的应用及适当成分输血，从而减少感染及出血的发生，顺利度过骨髓抑制期；对于黏膜损害的最有效的预防措施是CF的合理应用，在我们的研究中黏膜损害的发生率较低，为9.6%，且一般较轻，但有有1例出现严重的口腔黏膜糜烂，合并感染，这可能与我们没有条件监测MTX血药浓度，不能个体化调整CF用量有关。
我们的研究表明，HD-MTX加用CF解救作为防治髓外白血病和巩固治疗的重要方案，不良反应较为常见，多数能耐受，少数较为严重，除了在化疗期间给予充分水化、碱化尿液、利尿、合理使用甲酰四氢叶酸钙解救和加强口腔、肛门的护理等措施外，有条件者应加强MTX血药浓度监测并给予个体化治疗。
参考文献
[1] 张之南.血液病诊断及疗效标准[M].第3版.北京：科学出版社，2007.116-117
[2] 中华医学会儿科学分会血液学组，中华儿科杂志编辑委员会.儿童急性淋巴细胞白血病诊疗建议（第三次修订草案）[J]. 中华儿科杂志，200644（5）：393
[3] Treon SP,Chabner BA.Concepts in use of high-dose methotrexate therapy[J].Clin Chem,1996,42(8):1322-1329
作者单位：537000 广西玉林市第一人民医院
