心房颤动的治疗

张必祺 胡申江

心房颤动是临床上最常见的一种心律失常，其患病率与发病率均随年龄增长逐步增加，40岁以上男性和女性的心房颤动患病终生风险分别为26%和23%[1]。心房颤动是由遗传因素、自主神经系统、炎症系统及内分泌系统共同作用所致的进行性疾病。在心电图上表现为正常的P波消失，代之以波幅不等、形态各异、间隔不齐的连续小锯齿波，频率在350-600次/min。这种持续紊乱的电活动会引起心房收缩功能下降，心排出量下降超过15%;会使心房局部发生电学和结构学重构，心房进行性扩大;还能使心房内血液淤滞形成附壁血栓。这些病理生理方面的变化大大增加了心房颤动患者出现心功能不全、心肌梗死、血栓栓塞、认知功能障碍及肾功能损伤等风险。流行病学研究显示男性/女性的年龄校正死亡率分别为1.6/10万和1.7/10万，而年龄校正的劳力丧失及修正寿命年评估致残率分别为64.5/10万和45.9/10万[2]。正如美国哈佛大学Braunwald教授所说：心房颤动和心力衰竭将是21世纪心血管领域攻克的最后战场。目前，在心房颤动治疗方法和方式上仍存诸多争议，既需兼顾效益与风险，又需求同存异，这无疑是摆在我们面前的一个巨大挑战。

1 心房颤动患者的上游治疗

心房颤动的上游治疗是指运用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）、醛固酮拮抗剂、他汀类药物及ω-3多不饱和脂肪酸等药物，通过治疗引发心房颤动的相关高危疾病，减少心房结构重构和/或电重构，以预防新发心房颤动、减少心房颤动的复发率或减缓其进展为永久性心房颤动。由于在心力衰竭、高血压等疾病状态下，肾素-血管紧张素-醛固酮系统处于激活状态，血管紧张素可产生刺激心房纤维化和肥大，使缝隙连接解偶联，钙超载，改变离子通道活性，激活氧化应激介质及促进炎症发生等作用;而醛固酮可产生刺激心肌肥厚和纤维化、调节基质金属蛋白酶的活性、促进炎症及直接调节电生理等作用。因此，指南推荐ACEI或ARB可作为高血压（尤其是合并左心室肥厚）患者、心力衰竭（尤其是射血分数降低）患者的心房颤动一级预防;但不推荐其作为无心血管疾病患者的心房颤动一级预防[3]。目前，醛固酮拮抗剂对心房颤动一、二级预防作用的大规模临床研究有限，各指南均未给予相应的建议或推荐。另外，指南认为对于接受冠状动脉搭桥术和/或瓣膜置换的患者，应考虑他汀类药物预防新发心房颤动出现（IIaB），而对于有基础心脏病（特别是心力衰竭）患者，可以考虑使用他汀类药物预防新发心房颤动出现（IIbB）[3]。但不建议在无心血管基础疾病人群中运用他汀类药物进行心房颤动一级预防。他汀类药物在心房颤动二级预防中的作用目前仍有争议。ω-3多不饱和脂肪酸在心房颤动上游治疗中的作用仅限于基础性研究，尚无指南对其在心房颤动的一、二级预防的运用给予相应的建议或推荐。

2 心房颤动患者脑卒中的预防与治疗

循环系统血栓栓塞性并发症是心房颤动致死、致残的主要原因，尤其是心房颤动诱发的缺血性脑卒中是最常见的临床表现类型。与窦性心律相比，非瓣膜病心房颤动患者缺血性脑卒中风险增加5倍，而二尖瓣狭窄合并心房颤动患者则风险会增加20倍。不同类型的心房颤动（阵发性、持续性或永久性心房颤动）患者发生缺血性脑卒中的风险是类似的。目前，抗栓治疗方案主要分为药物性抗栓治疗和非药物性左心耳封堵/结扎切除治疗。无论是何种类型的心房颤动/心房扑动，尤其是无症状性心房颤动，在启动抗栓治疗之前，需对每位患者脑卒中和出血的绝对/相对风险进行综合评估，并结合患者的利益和意愿后，进行个体化治疗[4，5]。

对于瓣膜性心脏病（风湿性二尖瓣狭窄、机械瓣或生物瓣置换术后或二尖瓣修复）心房颤动、男性心房颤动患者CHA2DS2-VASc评分≥2分和女性心房颤动患者评分≥3分，需要口服抗凝药物预防血栓栓塞;男性心房颤动患者CHA2DS2-VASc评分=1分和女性心房颤动患者评分=2分，应根据个体特性和患者意愿决定是否口服抗凝药物来预防血栓栓塞;男性或女性的心房颤动患者，如果无其他脑卒中危险因素，不推荐口服抗凝药物或抗血小板药物预防脑卒中。抗凝治疗会增加出血风险，指南特别强调，对于口服抗凝药（尤其是华法林）的心房颤动患者，在评估出血风险时应充分识别可纠正的导致大出血的危险因素。但出血风险高，并不是口服抗凝药物的禁忌，而是需对患者进行更为审慎的获益风险评估，纠正增加出血风险的可逆性因素。目前，临床上常见抗栓药物包括抗凝药（肝素、低分子肝素、华法林、凝血酶抑制剂及Xa因子抑制剂）和抗血小板药物（阿司匹林和氯吡格雷等）。指南明确指出新型口服抗凝药（NOAC）不推荐在心脏机械瓣膜植入后的心房颤动患者或伴中、重度二尖瓣狭窄的心房颤动患者中运用。若采用维生素K拮抗剂应依据国际标准化比值（INR）结果不断调整华法林用量，以尽可能保证INR的TTR百分比。对于非瓣膜病心房颤动患者，如果口服维生素K拮抗剂后，不能有效保证TTR百分比，即使依从性很好，或者据患者意愿且无NOAC使用禁忌，或华法林严重副作用及其它禁忌时，推荐可改用NOAC;但若服用维生素K拮抗剂后，INR控制较好，且无明显副作用，应推荐继续使用而无必要更换为NOAC。抗血小板治疗在心房颤动患者的脑卒中预防的疗效一直备受争议。但近年来的研究表明，单用抗血小板药物对预防心房颤动脑卒中的作用是非常有限的。指南认为不管是否有脑卒中风险，不推荐心房颤动患者单独使用抗血小板药物预防脑卒中。但在我国临床实践中，应用抗血小板药物预防心房颤动脑卒中的比例仍较髙，尤其在老年患者。因此，在我国规范指出拒绝应用抗凝药物患者，可选用抗血小板药物 [4-6]。

当心房颤动患者有出血情况或需要进行有出血风险的外科或介入手術时，需要中断抗凝治疗。指南认为绝大多数心血管介入治疗都可在继续口服抗凝药的情况下进行，中断口服抗凝药物期间的桥接治疗（机械瓣膜除外）似乎获益不大，故应尽可能避免中断口服抗凝药治疗。2015年中国指导规范推荐若为择期手术一般需要在术前5天左右停用维生素K拮抗剂或使用维生素K，并使INR降低至1.5以下。若需普通肝素（UFH）或低分子肝素（LMWH）桥接，可在INR下降时（术前2日）开始使用，并持续至术前24 h停用。根据手术出血的情况，在术后12～24 h（低危）或48～72 h（高危）重新开始抗凝治疗。使用NOAC是根据出血风险及肾功能状态决定停药时间。当无临床重要出血危险，即使出血也可进行适当的局部压迫治疗时，可以在NOAC抗凝治疗的谷值浓度时进行手术;有轻微出血风险的择期手术，肾功能正常的患者推荐在手术前24 h停药;有大出血风险的手术，推荐末次服药后至少48 h方可手术。肌酐清除率在15～30 mL/min的患者，当出血风险低危或髙危时，利伐沙班需术前停药36 h或48 h;达比加群酯需术前停药24 h至96 h。若手术即刻能够完全止血，可在6～8 h后重新开始服用，大多数外科手术后48～72 h再重新开始抗凝治疗[4-6]。

心房颤动患者口服抗凝药物期间发生出血情况，应进行综合临床评估：出血部位、出血发生情况和出血严重程度;详细获取患者末次服用抗凝药物种类/时间及各类出血危险因素;同时检测凝血功能、红细胞及血红蛋白量、血小板功能及数量和肾功能。指南推荐如果为小出血，可通过支持疗法达到止血目的，同时可暂停口服维生素K拮抗剂使INR < 2，或暂停口服NOAC保证12～24 h能有良好的止血功能;如果是中度出血，暂停口服抗凝药，积极纠正可逆性危险因素，积极输血和/或补液，如口服维生素K拮抗剂的患者可予维生素K，如口服NOAC的可予口服活性炭或洗胃，透析可能对达比加群酯有效;若为严重的或致命性的大出血，则需尽快拮抗抗凝药物的作用，若口服维生素K拮抗剂，可予输注新鲜冰冻血浆或凝血酶原复合物，如有必要可选择血小板置换，若口服NOAC，可以选择特效拮抗剂或输注凝血酶原复合物，有必要可选择血小板置换。当心房颤动患者活动性出血控制以后，极少会有绝对禁忌长期口服抗凝药的情况，若再次开始抗凝治疗可尝试更换另一类型的抗凝药物，若终止或继续口服抗凝药抉择困难时，应进行多学科会诊，平衡再发脑卒中和出血的风险 [4-6]。

封堵或隔离左心耳也是预防心房颤动患者血栓栓塞并发症的有效途径之一。指南推荐需行心脏外科手术的心房颤动患者或拟行胸腔镜下心房颤动外科手术的患者，可考虑行左心耳封堵或隔离来预防脑卒中。若心房颤动患者CHA2DS2-VASC 评分≥2分且合并下列情况之一：（ 1）不适合长期口服抗凝者;（2）服用华法林，INR达标的基础上仍发生脑卒中或栓塞事件者;（3）HAS-BLED 评分≥3 分者。且心房颤动患者不存在下述情况：（1）左心房内径 > 65 mm、经食管超声心动图（TEE）发现心内血栓/左心耳浓密自发显影、严重二尖瓣病变或心包积液 > 3 mm者;（2）预计生存期 < 1年的患者; 低脑卒中风险（CHA2DS2-VASC评分0 或1 分） 或低出血风险（HAS-BLED评分 < 3分）者;（3）需华法林抗凝治疗的除心房颤动外其他疾病者;（4）存在卵圆孔未闭合并房间隔瘤和右向左分流，升主动脉/主动脉弓处存在复杂可移动/破裂/厚度 > 4 mm的动脉粥样硬化斑块者;（5）有胸膜粘连者，不建议应用LARIAT 封堵左心耳;（6）需要接受择期心外科手术者;（7）目前虽无直接证据证实心功能低下为经皮左心耳封堵的不利因素，但对于左室射血分数（LVEF） < 35%或纽约心功能分级IV 级且暂未纠正者，可建议行左心耳封堵术。在封堵或隔离左心耳后，高危的心房颤动患者，仍推荐继续使用抗凝药物预防脑卒中 [7-8]。

通过药物手段对心房颤动患者的心率和节律进行急性或长期的控制，是改善心房颤动患者症状的有效治疗手段。虽然大部分临床医师认为转复并维持窦性心律能够改善心房颤动患者的预后，但几乎所有对比心率控制和节律控制的临床研究均得出了中性结果。对于新发、具有可逆病因、充分心率控制治療下仍反复出现症状的心房颤动患者可以考虑及时进行节律控制，而阵发性心房颤动、复律治疗后复发风险高的患者也可以采用长期节律控制以最大程度的延长窦性心律维持时间。

3 心房颤动患者心率控制治疗

心率控制具有安全有效、易于接受的特点，是目前心房颤动治疗的首选方案。以往的指南均认为心率控制应更注重个体化因素，即症状性心房颤动的静息心率目标值 < 80 bpm、LVEF保留者可放宽至 < 110 bpm。但临床研究显示，采用严格或宽松的心率控制方案在临床事件、心功能分级及住院率上并无明显差别，而且严格心率控制还可能出现较多的严重临床症状。因此，新近的指南建议对心房颤动心率进行宽松控制，将初始静息心率的目标值设置为 < 110 bpm，并根据临床情况和治疗进展调整[2，6，9]。

目前，常用的控制心室率的药物包括β受体阻滞剂、非二氢吡啶类钙通道阻滞剂（地尔硫卓与维拉帕米）、洋地黄类等。急性期首选起效快和抑制交感活性的药物，故倾向于静脉用β受体阻滞剂如艾司洛尔或地尔硫卓与维拉帕米;若为慢性期治疗可选择以下口服制剂：（1）β受体阻滞剂：除合并射血分数降低外，对于各年龄段的心房颤动患者，β受体阻滞剂是最有效的一线治疗药物（除索他洛尔外）。（2）非二氢吡啶类钙通道阻滞剂：对于控制心房颤动患者的静息和运动时心率疗效显著，且能增加运动耐量，同样被列为心房颤动治疗的一线药物。但因其显著的负性肌力作用可导致射血分数减退的心力衰竭患者的心功能恶化或产生失代偿性心力衰竭，因此不能用于失代偿性心力衰竭（LVEF < 40%）。（3） 洋地黄类药物：过去洋地黄类药物通常被认为是心率控制的辅助治疗药物，或仅在某些特殊情况（合并心功能不全）下使用。但在新的指南中地高辛的地位得到更正，它不但可以单用或联用于LVEF减退的患者，还可作为LVEF正常患者控制心率的一线用药。需要注意的是，地高辛对心房颤动患者的获益与维持其较低的有效血清浓度有关。（4）III类抗心律失常药物：胺碘酮的心率控制作用类似于洋地黄类药物，被视为一线心率控制药物无效或禁忌时的替代方案，以及不伴预激综合征患者的急性复律药物。但2016年ESC指南认为胺碘酮等抗心律失常药物具有复杂的心外副作用，应尽可能局限应用于节律控制中，或仅在血流动力学不稳定或LVEF严重减退而又需要紧急控制心率时应用[1，2，6]。

可见，心房颤动心率控制的具体用药和目标心率应根据患者基线情况、症状、LVEF值及血流动力学等情况而制定。长期心率控制更应该遵循个体化原则，宜从小剂量起始并逐步滴定剂量至症状改善。在单药治疗效果不理想时可考虑联合应用不同类型的药物以达到目标心率。

4 心房颤动患者心律控制治疗

心律控制治疗包括节律转复和窦性维持，目前常用药物包括Ic类和III类抗心律失常药物。这两类药物对新发心房颤动的转复成功率约为50%，如何选择取决于药物的致心律失常及心功能恶化等副作用。（1）一线复律药物：指南建议无禁忌下可选择氟卡尼、多非利特、普罗帕酮或伊布利特进行复律。需要注意的是，氟卡尼和普罗帕酮仅能应用于无明显缺血性心肌病或心力衰竭的患者，避免发生危及生命的室性心律失常。（2）胺碘酮：指南建议在多数情况下可将胺碘酮作为二线复律用药。但在伴有明显左心室肥大、心力衰竭及冠心病的患者中胺碘酮仍可作为首选。（3）地高辛及索他洛尔不建议用于心房颤动复律。

长期节律控制并不能使心房颤动患者在死亡率和心血管并发症风险上产生明显获益，反而可轻度增加患者的住院率。因此，近年指南均强调心房颤动节律控制的目的并不是维持窦性心律，而是改善临床症状。心房颤动经复律成功后宜加强上游可逆病因或触发因素的管理，充分评估抗心律失常药物的应用风险，应尽量避免长期持续用药，并进行定期评估以证实治疗的合理性。长期控制的初始方案应以安全性为主，有效性为辅。既往指南建议可根据基础心脏病等情况选择胺碘酮、多非利特、普罗帕酮、索他洛尔或决奈达隆作为一线用药。需要注意胺碘酮因其潜在的毒副作用而建议在其他药物无效或禁忌时应用;而新近的指南降低胺碘酮的推荐级别，但却进一步明确胺碘酮对心力衰竭患者的首选地位。新版指南中增加了对心房颤动射频消融术空白期之后，有复发高风险的患者可进行长期节律控制的推荐。2015年中国指南在阵发性心房颤动患者中，对参松胶囊和稳心颗粒单用或联合传统抗心律失常药物方案进行了推荐[1，2，6]。

5 心房颤动患者的导管消融治疗

1998年，Haissaguerre等首次报道消融肺静脉触发点可以治疗心房颤动，为现代心房颤动导管消融的发展奠定了基础。此后各国指南对心房颤动导管消融的适应证及术式给予了相应的建议和推荐 [1，2，6，9]。

指南认为拟行心房颤动导管消融之前，均需对每位患者进行手术风险和获益的评估，如围手术期及术后不能口服抗凝药治疗，或以避免口服抗凝药为目的，不应行心房颤动导管消融术。对于有症状的阵发性心房颤动患者，至少在一种I类或III类抗心律失常药物无效或不耐受的情况下，建议选择导管消融;或在分别权衡药物治疗和消融治疗的风险和获益之后，选择导管消融作为初始治疗。对于有症状的持续性或长程持续性心房颤动患者，在至少一种I类或III类抗心律失常药物无效或不耐受，在权衡风险和获益之后，可以选择导管消融。如果希望恢复窦性心律，可考虑导管消融作为初始治疗。而2016年ESC指南对心房颤动导管消融适应证进一步的细化，建议对于心房颤动合并心力衰竭的患者，如考虑心动过速性心肌病，可以选择消融治疗。对于心房颤动相关的快慢综合征患者，可以通过心房颤动消融来避免起搏器植入。

目前心房颤动射频消融的策略主要是基于心房颤动的触发和维持机制。肺静脉前庭是肺静脉与左心房的移行区，肺静脉前庭既存在心房颤动的触发灶，又常是心房颤动折返的关键部位，因此环肺静脉（前庭）电隔离术是心房颤动射频消融的基石。指南指出无论是射频还是冷冻，都必须将肺静脉完全隔离作为消融目标。肺静脉隔离最早用于阵发性心房颤动，但即使是持续性心房颤动，单纯肺静脉隔离的效果不亚于其他激进消融。额外消融会延长手术时间、增加曝光，可能对患者不利，还可能会增加术后心房扑动和房性心动过速的发生，因此，对于持续性心房颤动患者，初次手术时并不推荐在肺静脉隔离之外进行其他消融，对于消融术后复发的患者，还需在肺静脉隔离的基础上，可以考虑增加其他消融策略。非肺静脉触发灶的消融包括左心房后壁、冠状窦、界嵴、卵圆窝等，对这些部位进行局部消融或隔离，都可能终止心房颤动。

除了触发基质，心房颤动患者心房发生电重构，从而形成心房颤动的维持基质，仅消融触发灶，成功率难以令人满意。因此，对于部分持续性心房颤动，尤其长程持续性心房颤动患者，在环肺静脉电隔离的基础上叠加线性消融，这主要包括左心房顶部线（是在左心房顶部连接左右肺静脉消融环的径线）、左心房后壁隔离（盒状消融）、二尖瓣峡部线（从二尖瓣环到左肺静脉消融环之间的消融径线）、左心房前壁线（从二尖瓣环到右肺静脉消融环之间的消融径线）及三尖瓣峡部线（从三尖瓣环到下腔静脉之间的消融径线）。其次，部分中心认为心房颤动持续状态下，心房内可以标测到复杂碎裂电位（CFAE）、局灶性起源的子波（Rotor）以及自主神经节可能也参与心房颤动的维持，消融这些区域后心房颤动不再持续。还有研究认为心房内低电压区意味着心房肌病变，它是心房颤动维持的重要基质。基于这个认识，近年来多个中心提出了窦性心律时电压的基质改良。

參考文献

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（收稿日期：2019-12-10）

（本文编辑：蒋爱敏）