HBsAb/HBeAb/HBcAb阳性多发性骨髓瘤化疗后HBV再激活1例并文献复习
时间：2021-01-15 14:06:40 来源：达达文档网 本文已影响 人 
张春兰 陈茂伟
[摘要] 乙肝再激活通常发生在慢性乙型病毒性肝炎感染患者在接受肿瘤化疗或免疫治疗过程中，但发生抗-HBs阳性患者中少见。本文报道1例65岁HBsAb阳性男性患者因诊断“多发性骨髓瘤”长期接受（硼替佐米/阿霉素/地塞米松/雷纳度胺）化疗，既往无肝病病史，化疗前及化疗期间多次查HBV血清标志物提示HBsAg、HBeAg均阴性，HBsAb、HBeAb、HBcAb均阳性，化疗6周期后出现乙肝再激活，HBVDNA回报为 2.46×106 IU/mL，经护肝、退黄、修复受损肝细胞、人工肝血浆置换等内科综合治疗病情好转出院。
[关键词] 抗-HBs阳性;乙肝再激活;多发性骨髓瘤;免疫抑制药物
[中图分类号] R446.6 [文献标识码] C [文章编号] 1673-9701（2020）21-0164-03
A case report and literature review of HBV reactivation after multiple myeloma chemotherapy in HBsAb/HBeAb/HBcAb-positive patients
ZHANG Chunlan CHEN Maowei
Department of Infectious Diseases， Wuming Hospital Affiliated to Guangxi Medical University， Wuming 530199， China
[Abstract] Hepatitis B reactivation usually occurs in patients with chronic hepatitis B infection during tumor chemotherapy or immunotherapy. But it is rare in anti-HBs positive patients. This article reports that a 65-year-old HBsAb-positive male patient received long-term chemotherapy（bortizomil/adriamycin/dexamethasone/renalidomide） for the diagnosis of "multiple myeloma"， with no previous history of liver disease. Multiple examinations of HBV serum markers indicated that HBsAg and HBeAg were negative， and HBsAb， HBeAb， and HBcAb were positive before and during chemotherapy. Hepatitis B reactivation occurred after 6 cycles of chemotherapy. The HBV DNA was 2.46×106 IU/mL. The patient was discharged from the hospital after comprehensive medical treatment such as liver protection， retreat yellow， repair of damaged hepatocytes， and artificial liver plasma replacement.
[Key words] Anti-HBs positive; Hepatitis B reactivation; Multiple myeloma; Immunosuppressive drugs
乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus，HBV）再激活是指慢性HBV感染者在接受腫瘤化疗或免疫抑制剂治疗过程中出现不同程度的乙型肝炎再活动，病情严重者出现急性肝衰竭甚至死亡，另一方面也可导致针对接受肿瘤化疗或免疫抑制剂的有效治疗中断，从而影响患者生存及预后。近年来，随着各类靶向药物及免疫抑制药物研发与应用，与血液系统相关的肿瘤治疗取得了突破性进展，出现化疗后HBV再激活病例数量不断增加。但乙肝保护性抗体的患者在接受化疗或免疫抑制治疗出现乙肝再激活病例少见，现报道1例一抗-HBs阳性HBV再激活病例，以提高临床医生对该少见情况的认识，现报道如下。
1 病例资料
患者，男，65岁。因“发现腰背部胀痛1年余”于2017年6月8日入院。患者自诉2016年6月始自觉腰背部胀痛，无放射痛，活动后可加重，无鼻出血、牙龈出血，无头晕、眩晕、肢体麻木，无血尿、腹胀、腹泻，无胸闷、呼吸困难等不适。并于2016年8月10日在当地医院就诊，查腰椎MRI及CT检查均见脊柱及双侧髂骨骨质破坏，PET/CT示全身多发骨骼骨质破坏，部分代谢轻度增高，多发性骨髓瘤可能，胸11、腰12椎体压缩性骨折;确诊为多发性骨髓瘤。于2016年8月15日转诊我院，血（尿）β2微量球蛋白升高，血清、免疫固定电泳只见λ型轻链，未见对应重链，λ轻链有反应性。骨髓细胞学结果回报：原幼浆细胞占23%。入院诊断为多发性骨髓瘤Ⅲ期λ轻链型。既往否认肝炎病史，未接种过乙肝疫苗，无特殊用药病史与毒物接触史，家中父母无HBV感染史。入院查体：轻度贫血貌，皮肤巩膜无黄染，心肺无异常，腹软，肝脾肋下未触及，移动性浊音阴性。脊柱四肢无畸形，腰背部压痛。双下肢无水肿。
患者于2016年12月13日应用硼替佐米/阿霉素/地塞米松（PAD）方案第1周期化疗，并于第2周期化疗时加用雷纳度胺10 mg组成四联方案化疗，此后定期按计划应用上述四药方案进行第3、4、5周期的化疗，化疗过程顺利，无不良反应。化疗前及化疗期间多次查HBV血清标志物提示HBsAg、HBeAg均阴性，HBsAb、HBeAb、HBcAb均阳性，HBVDNA均低于检测下限（500 IU/mL），且2016年10月8日查血细胞计数：WBC 3.82×109/L，HGB 113.0 g/L， NEU% 47.7%;乙肝两对半：HBsAb：345.73 IU/mL;肝功能：ALT：21 U/L，AST：25 U/L。患者按计划于2017年6月8日返院行第6次化疗。入院后按计划继续予以雷纳度胺/硼替佐米/脂质体阿霉素/地塞米松等药物行第6次化疗。化疗前常规检查肝炎病毒、CMV及 EBV、HIV等免疫学检查指标均为阴性，其中HBsAg 0.04 IU/mL，HBsAb 536.94 mIU/mL，HBeAb 0.56 IU/mL，HBcAb 9.81 IU/mL。肝功能、凝血功能正常。
患者启动第6次化疗后第2天HBVDNA回报为 2.46×106 IU/mL，考虑HBV再激活并立即加用恩替卡韦抗病毒治疗，并同时复查HBVDNA、肝功能等。
患者病情呈进行性加重，尿黄如浓茶，并出现皮肤巩膜黄染，伴乏力、食欲不振、嗜睡等症状，无发热、腹痛等。于6月17日复查HBsAb 661 IU/mL，HBsAg 0.04 IU/mL，HBeAb>12.6 IU/mL，HBVDNA 6.43×104 IU/mL;TBIL 234.2 μmol/L，DBIL 112.9 μmol/L，ALT 33 U/L，AST 47 U/L， ALP 294 U/L，GGT 370 U/L;PT 25.4 s，INR 1.45，APTT 43.30 s，PTA 33.7%;AM 91 μg/dL;WBC 1.84×109/L，RBC 3.55×1012/L，HGB 108.6 g/L，PLT 98.70×109/L，NEU% 37.7%，EO 0.011×109/L。經感染科会诊后考虑患者为HBV感染再激活致重型肝炎，不排除药物性肝功能损伤。予立即停用抗肿瘤治疗，继续ETV抗病毒治疗，并加强护肝、退黄、解毒、促进肝细胞再生、人工肝血浆置换等内科综合治疗。病情好转并于2017年6月28日出院。
2 讨论
根据我国2017年《中国多发性骨髓瘤诊治指南》[1]指出：符合骨髓单克隆浆细胞比例≥10%和/或组织活检证明有浆细胞瘤、血清和/或尿出现单克隆M蛋白，外加骨髓瘤引起相关表现如肾功能损害、溶骨性破坏等表现即可诊断。本例患者骨髓活检可见23%原幼浆细胞、血（尿）β2微量球蛋白升高、血尿免疫固定电泳可见λ轻型，PET/CT检查提示全身多发骨骼骨质破坏，可诊断为多发性骨髓瘤Ⅲ期λ轻链型。
关于应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者是否需要预防性使用抗HBV病毒药物治疗的问题，各国慢乙肝诊治指南均有明确的建议：对于所有要接受化疗免疫抑制治疗的患者，在开始治疗前应筛查HBsAg、HBcAb和HBVDNA，并评估患者接受免疫抑制剂的风险程度。在开始使用免疫抑制及化疗药物之前，对于HBcAb阳性、HBsAg阴性患者HBV再激活风险高，推荐进行预防性抗病毒[2-5]。其中HBV再激活最常见于接受化疗的淋巴瘤患者[6-8]。本病例诊断多发性骨髓瘤证据充分，多次使用小剂量类固醇（地塞米松）及蒽环类药物（脂质体阿霉素）等药物化疗，均在化疗前常规筛查HBV血清标志物，提示HBsAg、HBeAg均阴性，HBsAb、HBeAb、HBcAb均阳性，HBVDNA低于检测下限（500 IU/mL），患者再激活的危险因素少。因此，本病例在化疗前不建议预防性使用抗HBV病毒药物治疗。
HBV再激活的诊断各指南采用的定义不尽相同，据中国《淋巴瘤免疫化疗HBV再激活预防和治疗中国专家共识》：（1）在免疫化疗或免疫抑制剂治疗期间或之后，血清HBVDNA由不可测转为可测;（2）HBV DNA载量比基线水平升高10倍以上，如从103拷贝/mL升至104拷贝/mL;（3）以ALT升高为主要表现的肝脏炎症损伤加重，如ALT由正常变为异常，并可排除原发病、药物性肝损伤等其他原因导致的肝功能损害[9，10]。本例患者为HBsAb、HBeAb、HBcAb三抗体阳性，在进行第6次化疗过程中常规复查HBV血清标志物较前无变化，HBsAb滴度仍较高（536.94 mIU/mL），但出现了HBVDNA 2.46×106 IU/mL，肝功能损伤明显。患者表现为乙肝再激活明确，按各国指南意见应予以NA治疗，并建议选用强效低耐药的ETV治疗。
HBV再激活后的结局可表现为轻度损伤、中度损伤、重度损伤、肝衰竭甚至死亡的风险，但多以轻度肝损伤为主，肝衰竭报道较少[11，12]。HBsAb阳性患者可减少HBV再激活[13，14]，HBsAb阳性患者化疗过程中发生HBV再激活且持续表现为HBsAg阴性、HBsAb阳性的病例尚未见报道。本患者既往未接种过乙肝疫苗，出现HBsAb阳性并HBeAb、HBcAb阳性，应为既往曾经隐性感染HBV后自然清除，但肝细胞内仍有HBVcccDNA存在，当免疫抑制药物抑制宿主免疫后HBV启动复制，导致HBV再激活[15]。
综上所述，HBsAb合并HBeAb或/和HBcAb阳性且HBVDNA低于下限者多提示为既往隐性HBV感染自然痊愈。对于此类患者如果合并血液系统肿瘤，按当前的指南或共识意见建议如乙肝再激活的高危因素少则不建议预防性使用抗病毒药物。但在化疗和免疫抑制剂治疗期间仍有可能出现HBV再激活，并有可能导致严重肝功能损害。因此需密切监测患者HBVDNA的变化及血清HBV标志物的变化。如有条件建议应用高敏感HBVDNA检测试剂以便早期发现HBV再激活迹象。
[参考文献]
[1] 中国医师协会血液科医师分会，中华医学会血液学分会，中国医师协会多发性骨髓瘤专业委员会.中国多发性骨髓诊治指南（2015年修订）[J]. 中华内科杂志，2015， 54（12）：1066-1070.
[2] 中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南（2015更新版）[J]. 中华肝脏病杂志，2015，23（12）：888-905.
[3] Sarin SK，Kumar M，Lau GK，et al. Asian-Pacific clinical practice guidelines on the management of hepatitis B：A 2015 update[J]. Hepatology International，2016，10（1）：1-98.
[4] Pietro Lampertico，Kosh Agarwal，Thomas Berg，et al. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection[J]. Journal of Hepatology，2017，67（2）：370-398.
