[哌甲酯对ＡＤＨＤ患儿事件相关电位的影响]事件相关电位

　　【摘 要】目的： 探讨哌甲酯对ADHD患儿治疗有效组与治疗无效组治疗前后事件相关电位（ERP）的变化特征及其心理学意义。方法:记录28名ADHD患儿执行持续性操作测试的ERP和行为学结果，未服哌甲酯及服哌甲酯后2小时分别检测。根据行为学表现，将ADHD患儿分为哌甲酯治疗有效组和哌甲酯治疗无效组。对两组服哌甲酯前后的ERP结果进行分析。结果：治疗有效组服哌甲酯后2小时的行为学表现好转，NOGO-P3波幅显著增高（服药前后Fz导联分别为20．3±11．4μv，30．2±10．8μv，t=2．18,P=0．040）；治疗无效组服哌甲酯后2小时的行为学无明显变化，NOGO-P3波幅无明显变化（服药前后Fz导联分别为23．5±12．0μv，25．9±14．0μv，P=0．600）；两组服哌甲酯前后NOGO-N2波幅均无明显变化(P>0．05)。未服哌甲酯时，有效组与无效组的行为学及ERP波幅比较差异均无统计学意义(P>0．05)。结论:哌甲酯治疗有效组服药后NOGO-P3波幅显著增高，患儿反应抑制能力改善；哌甲酯治疗无效组服药后NOGO-P3波幅无明显变化，不能改善患儿的反应抑制能力。
　　【关键词】 注意缺陷多动障碍；事件相关电位；哌甲酯；持续性操作测试；病例对照研究
　　中图分类号： R749．94 文献标识码：A 文章编号：1000-6729(2008)001-0011-05�
　　Effects of Methylphenidate in Children with ADHD：�
　　 an Event-related Potentials Comparison Study
　　REN Yan-Ling,DONG Xuan,WANG Su-Hong,et al．�
　　Department of Neuroscience,the Third Affiliated Hospital of Soochow University, Changzhou 213003
　　
　　【Abstract】Objective: To investigate the effect of methylphenidate on the ERP waveform of children with attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) between responders and non-responders and it"s psychological significance． Methods: ERP elicited by the continuous performance test were recorded before and under methylphenidate treatment in 28 ADHD children and their behavioral performance were collected simultaneously． Based on the behavioral results, the patients were divided into two groups: responders and non-responders． Results: After medcation, the responders" behavioral performance were significantly better, amplitude of NOGO-P3 (30．24±10．78μv) were also larger than that of before treatment (20．34±11．42μv,P=0．04); No significant differences were found in the behavioral performance and NOGO-P3amplitude before and after treatment (23．51±11．97μv/25．88±13．96μv, P=0．61) in the non- responders group． The amplitude of NOGO-N2 of the two groups did not have significant difference before and under methylphenidate treatment． Off medication, there were no differences between responders and non-responders． Conclusion: Methylphenidate can improve the ability of response inhibition in responders as well as increase the amplitude of NOGO-P3 of them．
　　【Key words】 ADHD; event-related potential; methylphenidate; continuous performance test; case-control study
　　
　　注意缺陷多动障碍（attention deficit hyperactivity disorder，ADHD）又称多动症，是儿童时期常见的神经精神疾病之一，主要表现为注意障碍、多动和冲动等。学龄儿童患病率为3％～5％。哌甲酯（Methylphenidate,MPH）为该疾病的有效治疗药物。近年来事件相关电位(event-related potential, ERP)技术常用于研究ADHD患儿的认知功能，以及服药前后的ERP变化，进而用于评价哌甲酯的疗效。研究发现ADHD患儿的P3潜伏期延长[1]，或波幅降低[2]，服哌甲酯后P3潜伏期缩短到正常水平[1]，或波幅增高到正常水平[2]。本研究旨在探讨ADHD患儿服哌甲酯前后执行持续性操作测试任务的行为学与ERP变化间的关系，及其代表的心理学意义，进一步为临床治疗提供参考依据。
　　
　　1 对象和方法
　　
　　1．1 对象
　　选取2006年5至10月在常州市第一人民医院儿科心理门诊就诊的ADHD患儿，经儿童心理专科主治医师以上的医师确诊，符合美国精神障碍诊断与统计手册第4版（DSM-IV）ADHD诊断标准，筛查智商≥85的28例（女4例）患儿。年龄6－13岁,平均年龄9．3±1．9岁.入组患儿均为右利手，未服用过哌甲酯等中枢兴奋剂，排除儿童精神分裂症、情感障碍、精神发育迟滞、广泛性发育障碍等疾病。取得患儿及家长的知情同意。
　　对ADHD患儿进行两次认知检测：确诊后进行第一次认知检测（未服哌甲酯）；第二次认知检测在服哌甲酯（0．3mg/kg体重）后2小时进行（服哌甲酯后2小时）。根据患儿两次行为学表现将ADHD患儿分为两组：哌甲酯治疗有效组，指服哌甲酯后行为学好转，遗漏错误数和/或虚报错误数减少5次及以上的病例，共12例（女1例），平均年龄9．17±2．19岁；哌甲酯治疗无效组，指服哌甲酯后行为学无明显变化，不符合行为学好转的病例，共16例（女3例），平均年龄9．31±1．66岁。两组间年龄无统计学差异。
　　1．2 实验方法
　　1．2．1 刺激内容及测量
　　采用提示性持续性操作任务，即CPT-AX任务。刺激内容为阿拉伯数字0-9，数字1作为提示，1后面出现的9作为靶（GO刺激），1后面出现的其他数字作为非靶（NOGO刺激），其他数字（0，2，3，4，5，6，7，8）作为分心刺激。刺激共包括500个数字，其中1-9数字序列为10%，1-NOT-9数字序列为10%，NOT-1-9数字序列为10%，其他数字等概率随机出现。要求受试者对1后随即出现9进行按键反应，其他数字不要按键。刺激呈现200毫秒，刺激间隔1400毫秒。刺激呈现在CRT（中文全称）显示器中央，黑屏白图。使用美国E-prime软件控制刺激呈现，并自动记录行为学结果。击中数是指对GO刺激进行正确按键的次数，反应时间是指正确按键的GO刺激的平均按键时间，遗漏错误数是指没有按键的GO刺激个数，虚报错误数是指对NOGO刺激或者其他不应按键的刺激进行按键反应的次数。
　　1．2．2 仪器设备及脑电记录
　　采用加拿大32道Stellate数字化无纸脑电图仪及刺激程序发送系统，通过并口方式将刺激控制软件与数字化脑电图仪连接，实现刺激信号与脑电信号的同步触发、同步记录。记录电极放置采用国际脑电图学会标准10/20系统法，记录电极FP1、FP2、F3、F4、C3、C4、P3 、P4、O1、O2、F7、F8、T3、T4、T5、T6、Fz、Cz、Pz、Oz，参考电极置于两侧乳突M1、M2，FPZ接地，眼动检测电极分别位于左眼上、右眼下各2cm处，电阻小于5KΩ，采样率为500Hz。受试者坐在暗光屏蔽室内，眼睛距屏幕中央80cm，水平视角0．7°，垂直视角1．4°。检测前均常规描记脑电图3分钟，然后播放指导语，进行预试验，待完全理解后开始正式试验。脑电离线分析采用德国 Besa分析软件，主要是通过平均叠加技术从记录的脑电中提取出ERP成分并进行测量，去除眼动伪迹及反应错误，使用M1M2平均参考，数据采集时间为刺激前200ms至刺激呈现后1600ms，刺激前100 ms为基线，滤波带通0．1－35Hｚ。根据ERP总平均图在某一时间范围内去确定个体NOGO-N2和NOGO-P3的时间窗。 Fz和Cz导联NOGO-N2：250－300毫秒；Pz导联NOGO-N2：280－350毫秒；Fz和Cz导联NOGO-P3：400－500毫秒； Pz导联NOGO-P3：420－520毫秒。在各自时间窗内测量FZ、CZ、PZ导联NOGO刺激的N2、P3波幅，潜伏期是从刺激开始至各波波峰出现的时间，波幅是基线到波峰的垂直距离。
　　1．3 统计方法 进行两独立样本t检验或秩和检验。
　　
　　2结果
　　
　　2．1 行为学检测结果
　　哌甲酯治疗有效组服哌甲酯后2小时的击中数显著高于未服哌甲酯时，遗漏错误数和虚报错误数显著低于未服哌甲酯时（P0．05）。
　　哌甲酯治疗无效组服哌甲酯后2小时的行为学数据与服哌甲酯前比较，击中数增高，反应时间缩短，遗漏错误数和虚报错误数降低，但是差异均未达到统计学意义（P>0．05）。
　　两组未服哌甲酯时各行为学数据均无统计学差异（P>0．05）（详见表1）。�
　　
　　2．2 ERP结果
　　哌甲酯治疗有效组服哌甲酯后2小时的NOGO－P3波幅明显高于未服哌甲酯时，Fz、Cz导联差异有统计学意义(P0．05)。哌甲酯治疗无效组NOGO-N2和NOGO-P3波幅服哌甲酯前后均无明显变化(P>0．05)。两组未服哌甲酯时NOGO-N2和NOGO-P3波幅比较均无统计学差异(P>0．05)，详见表2。
　　
　　2．3 ERP总平均图
　　由图1可见哌甲酯治疗有效组和无效组服哌甲酯前后非靶ERP成分一致，均有N1、P2、N2、P3成分。治疗有效组Fz、Cz导联服哌甲酯后2小时NOGO－P3波幅显著高于未服哌甲酯，Pz导联NOGO－P3波幅无明显变化，Fz、Cz和Pz导联NOGO-N2波幅服哌甲酯前后无明显变化。治疗无效组Fz、Cz和Pz导联NOGO-N2和NOGO－P3波幅服哌甲酯前后均无明显变化。
　　
　　3讨论
　　
　　持续性操作测试(Continuous Performance Test,CPT)是一种反应/不反应任务(GO/NOGO task)，基本任务是对GO刺激进行反应，对NOGO刺激抑制反应。1956年，Rosvold 等首次使用CPT任务检测脑损伤病人的持续性注意能力和冲动性，发现CPT对脑损伤病人的注意能力降低高度敏感。此后，不同版本的CPT任务用于检测不同临床患者的认知反应调节和反应抑制，尤其是ADHD患儿的认知缺陷检测及机制探讨中[3]，CPT任务也适合用于评定注意的脑电活动水平与中枢兴奋剂疗效之间相关性 [4]。CPT的行为学分析认为遗漏错误数与注意缺陷有联系，虚报错误数与冲动和抑制反应能力有关系，平均反应时间与信息加工速度和运动速度和注意波动性可变系数有关系[5]。
　　CPT任务的ERP研究比较多的是比较GO刺激（1后面的9）和NOGO刺激（1后面不是9）所诱发的ERP成分差异。NOGO刺激主要产生一个200－300ms的N2波，和随后的额－中央部优势的P3波；GO刺激主要产生一个顶部优势的P3波。NOGO刺激诱发的N2波和额部P3波主要与抑制有关[6]，GO刺激诱发的顶部P3波主要与对GO刺激的注意有关[7]。最近对NOGO－N2和NOGO－P3代表心理意义的研究增多，较多研究一致[8,9]认为NOGO－N2与冲突监测有关，NOGO－P3与反应抑制有关。较多研究把反应抑制的发生源定位于前扣带回皮层[8]。Fallgatter等[10]研究发现ADHD患儿的中央部位的NOGO-P3波幅显著低于正常对照组，而NOGO-N2波幅与正常对照组无明显差异,提示ADHD患儿存在前额反应抑制缺陷，证实了ADHD患儿的前扣带回皮层功能失调。
　　中枢兴奋剂为ADHD的首选治疗，其中哌甲酯应用最多，可改善患儿的注意缺陷，降低活动水平和冲动，提高学习成绩，改善人际关系，对于ADHD有肯定疗效。以往报道有效率约为75%[11]，但临床工作中发现有效率低于该数值。Losier 等[12]对26 项ADHD 儿童的持续性操作测试研究进行荟萃分析指出：与正常对照相比，ADHD组遗漏和虚报错误数明显增多，并且哌甲酯治疗后ADHD组的遗漏错误数和虚报错误数显著降低，认为行为学显著好转表示哌甲酯治疗有效。本研究根据患儿服药前后两次CPT测试的行为学表现将ADHD分为两组：哌甲酯治疗有效组和哌甲酯治疗无效组，分析两组服药前后的ERP变化及其代表的心理学意义。
　　本研究发现哌甲酯治疗有效组服哌甲酯后的行为学改善明显，即击中数提高，遗漏错误数虚报错误数显著降低。ERP结果为服哌甲酯后NOGO-P3波幅显著增高，NOGO-N2波幅无明显变化。服药后NOGO-P3波幅变化与行为学变化结果一致。哌甲酯能够改善该组患儿的注意缺陷和冲动反应抑制能力，服哌甲酯前后的反应时间无明显变化，提示哌甲酯没有改善患儿的信息加工和运动速度；ERP结果提示服哌甲酯后患儿的冲突监测能力无明显变化，而反应抑制能力增强。
　　哌甲酯治疗无效组服哌甲酯后行为学无明显改善。ERP结果为服哌甲酯后NOGO-N2,P3波幅均无显著变化。服哌甲酯前后的行为学变化与ERP变化结果一致。提示哌甲酯对该组患儿的行为学和ERP结果均无明显影响，哌甲酯不能改善该组患儿的注意缺陷和冲动反应抑制能力，对冲突监测和反应抑制能力均无影响。
　　哌甲酯能够有效地改善患儿的症状，主要通过促进神经递质多巴胺(DA)、去甲肾上腺素(NE)释放,减少再摄取而发挥作用。额叶富含DA、NE受体,推测哌甲酯通过这些受体而起作用。最近研究发现低剂量哌甲酯对ADHD的治疗作用可能包括蓝斑－去甲肾上腺素系统，通过影响蓝斑核神经元的不同放电模式（相位式和紧张式），来改变相应的行为和认知过程[13]。神经影像学、神经心理学及神经生化学研究普遍发现ADHD患儿额-纹状体环路异常[14]。fMRI研究[15]也发现ADHD组额-纹状体激活显著低于正常对照组,ADHD患儿服哌甲酯后额-纹状体激活增加。额叶在注意、执行功能、工作记忆、运动调节和决策制定中发挥重要作用。较多研究认为ADHD患儿的额叶功能异常导致注意障碍和反应调节障碍。哌甲酯治疗有效和无效可能和ADHD患儿的年龄和情绪状态有关，高年龄组容易对哌甲酯治疗无效[16]，而本研究未发现这些影响因素，考虑主要是患儿对哌甲酯的个体反应不同。
　　本研究中ADHD患儿服哌甲酯前后分别执行持续性操作测试，根据行为学变化分为哌甲酯治疗有效组和哌甲酯治疗无效组，发现服哌甲酯后2小时有效组的NOGO-P3波幅显著增高，而无效组则无明显变化；两组服药前后NOGO-N2波幅均无显著变化。提示可以通过观察服哌甲酯前后的NOGO-P3波幅变化，来预测该患儿服哌甲酯的疗效，为临床选择治疗方法提供参考。本研究只是初步研究，样本量较少，未进行长期服药后的远期疗效评定，有待大量随访验证NOGO-P3预测疗效的正确性。
　　
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　　责任编辑：张霞�
　　2006-12-12收稿，2007-06-30修回