企业仿制药一致性评价的常见问题和对策

　　xx年，国务院又印发了《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发[xx]44号），提出了“对已批准上市的仿制药，按与原研药品质量和疗效一致的原则，分期分批进行质量一致性评价”的要求，从此，我国仿制药一致性评价工作正式拉开序幕。对比美国、日本等国家的一致性评价政策，美国侧重于体内生物等效性试验，日本侧重于体外溶出度试验，而我国制定了药学等效和生物等效体内外并举的方法来开展一致性评价。

　　本文根据多年来开展一致性评价研究的经验，对企业开展仿制药一致性评价遇到的常见问题进行总结与分析。

　　1企业开展一致性评价之前的考虑因素

　　1.1立项评估

　　一致性评价研究从经费投入、项目周期、技术难度等方面均不亚于仿制药开发。对于研发资金有限的企业而言，一方面希望重点开展大众品种的一致性评价，以获得可观的收益，但热门品种可能会面临激烈的市场竞争，甚至过度竞争；另一方面会考虑立项开展一些小众品种的一致性评价，避免集采等原因导致竞争压力过大。

　　关于企业应如何开展立项评估决策，认为，应组织研发、技术、注册、市场等多领域专家，结合企业自身的优势和定位，差异化竞争，而不是盲目立项，避免从一致性评价前仿制药“低水平重复”变为一致性评价“高水平重复”。企业应针对现有批文进行梳理评估，确定拟立项产品，有的放矢。

　　1.2拟评价品种的考量

　　由于企业可用于一致性评价的研发资金投入有限，在确定拟立项的品种清单后，产品的研发推进顺序值得考量。若一开始就选择难度较大的缓控释制剂、肠溶制剂等特殊产品，有可能会因经验不足导致研究失败，从而影响其他简单产品的一致性评价进度。

　　故认为企业应结合产品难度、竞品数量、市场情况等制定拟评价品种的研究计划，形成研发梯队。同时，企业应密切关注竞品的研究申报进度，一方面考虑若某一品种首家过评3年后，其他持有同种药品批文的厂家要面临不予再注册的风险；另一方面，随着过评企业增多，产品达到集采要求，而自身尚未取得集采“入场券”，无法参与集采竞争。

　　1.2.1对大企业的建议

　　随着国内医药产业的发展壮大，一些大型医药企业逐渐成为龙头骨干、行业标杆。建议这些大企业承担更多的社会责任，积极开展各种类型产品的一致性评价，提高产品质量。尤其是一些有技术难度的特殊品种，大型企业更有实力开展研究，引领这类产品的一致性评价。

　　尤其对于部分冷门品种或低价药，开展一致性评价的企业可能较少，如出现新型冠状病毒肺炎疫情、洪涝灾害、地震、台风等不可抗力事件，则有药品断供的风险。故建议大企业关注国家发布的短缺药品目录，进行相应研发和生产布局，积极参与医药储备，保证这部分短缺药品的可及性。

　　1.2.2对中小企业的建议

　　对于部分中小企业，由于资金有限，故需审慎开展立项研究。建议考虑部分市场容量大的品种或企业的主打品种，优先开展一致性评价，走专、精、特、新发展之路，把优势品种做大做强，成为该细分领域的隐形冠军；或可考虑一些研发投入小、技术难度低的，如蒙脱石散、铝碳酸镁咀嚼片等可以豁免生物等效性试验的品种，加速推进。同时，建议中小企业进行智能化改造，打造数字化车间，利用空余产能，通过上市许可持有人制度，积极寻找委托加工的机会。

　　2开展一致性评价的常见问题

　　2.1参比制剂

　　对于仿制药一致性评价，参比制剂的选择确定是开展后续研究的基础。国家药品监督管理局已经发布了仿制药参比制剂目录，在目录中，同品种可能会有多个参比制剂供选择。

　　关于如何选择参比制剂，在实际工作中发现，某些品种的参比制剂在不同国家上市，采购价格及供货周期差异较大，按一致性评价的多批次、大批量采购计算，可能会有几十万元以上的价格差异；而且不同地区上市的参比制剂在处方组成、适应证等方面可能会有所差异，在选定参比制剂时要结合价格、处方、工艺、适应证、临床研究等方面进行综合评估。

　　若拟评价品种尚未在参比制剂目录中收载，则需要在国家药品监督管理局药品审评中心网站进行参比制剂遴选申报。在遴选申报参比制剂目录之前，需进行充分的调研，包括安全性、有效性、质量可控性、可及性等方面，可查询美国食品药品管理局（FDA）、欧洲药品管理局、日本独立行政法人医药品及医疗器械综合管理机构的药品数据库。

　　在实际工作中，如不能确定参比制剂，建议等待所选产品正式列入参比制剂目录后，再进行大批量采购，以避免其未通过参比制剂审议而造成经济损失。

　　2.2处方工艺研究

　　2.2.1再评价研究

　　仿制药与参比制剂的处方相同、工艺一致可以大大降低药学等效和生物等效风险，在一致性评价过程中，有些品种可能需要变更处方工艺以增加一致性，变更工艺前应对参比制剂充分解析，进行详尽的处方工艺研究，尤其要关注功能性刻痕（带有一道或多道刻痕以便进行剂量分割）、特殊作用辅料、中间产品存放稳定性等。过去为了达成处方工艺一致，企业可能会忽视专利侵权的风险，但随着我国药品专利制度的不断完善，仿制药开发和一致性评价都应重视专利，避免侵权。

　　对于不需要变更处方工艺的，企业往往不开展处方工艺研究。然而，结合近几年一致性评价经验，对于不需变更处方工艺的品种也要进行适当的处方工艺研究，一方面分析参比制剂处方与工艺选择的依据；另一方面，生产工艺作为以后所批准《生产工艺信息表》重要信息，也是以后药监部门现场检查重要依据，现行处方工艺可能存在某种缺陷，需要研究完善。

　　2.2.2生产信息

　　考虑到以后商业化生产工艺的一致性，建议生物等效性样品、工艺验证批样品均在商业化生产线进行生产，尽量避免使用一些产能不足、即将淘汰的老旧设备。

　　实际研究中发现，产品工艺描述欠准确，对一些生产设备如湿法制粒机，如仅有高速、低速的设置，建议换算成可量化的电流、频率、转速等参数进行控制；对于一些产品，有原辅料等量递增混合的工序，但未描述混合次数、混合比例、混合容器要求等细节，导致该工序重现性差。条件允许的话，建议对生产线进行自动化、智能化改造，避免人为因素带来工艺波动，提高工艺稳定性和生产效率，为获批后大量供货奠定基础。

　　另一方面，对于缓控释制剂、肠溶制剂、透皮给药制剂、长效制剂等特殊品种，根据变更研究技术指导原则，处方、工艺、批量等发生变更的分级要高于普通制剂，故在提交生产信息时，要考虑商业化供货的可行性，避免获批后就发生需审批的重大变更，影响药品上市后供应。

　　2.2.3原辅料的控制

　　原料药是制剂的核心，由于部分原料药获批时间较早，原料厂家对其质量研究不完善，尤其是基因毒性杂质、元素杂质等杂质谱研究。如对蒙脱石原料药，仅按照药典控制是不够的，应增加元素杂质的研究。另外，从多个产品的一致性评价研究发现，原料药的晶型、粒度等指标会影响制剂的质量与疗效，如有需要，将原料药的晶型和粒度等指标订入原料内控标准进行控制。

　　在辅料选择方面，通常企业为了与参比制剂一致，尽量选用进口辅料。但从近年来的国际贸易摩擦、新冠肺炎疫情等情况来看，企业易受制于进口辅料商务成本、辅料生产国的限制，除了成本因素外，能否及时供应的风险也较高。如聚甲基丙烯酸酯（尤特奇）、乙基纤维素水分散体（苏丽丝）等具有调释作用的高端辅料，变更其供应商的研究难度大，存在变更前后制剂不一致的风险，在进口辅料提价或供应量不足时企业将处于被动地位。建议在研究阶段优先考虑国产辅料，可结合进口辅料和国产辅料，对比影响制剂关键质量属性的因素，研究其中的差异，将特定的指标订入辅料内控标准，或要求辅料厂家定制化供应。

　　2.2.4包装材料的选择

　　包装材料影响着制剂的稳定性，也是患者接触药品的重要媒介。开展一致性评价研究，通常会选用与参比制剂一致的包装材料，以降低稳定性和相容性风险。

　　实际研究中发现，某些参比制剂已上市多年，随着材料产业的进步，其上市时的包装材料也未必是最佳选择。故企业也可考察多种包装材料，进行影响因素试验（高温、高湿、光照等）、加速及长期稳定性试验，比较稳定性差异，选择对产品稳定性更有益的包装材料。从另一角度，如果仿制药已上市多年，在患者心中已形成良好口碑，现有生产线可满足，在稳定性符合要求的情况下，也可考虑维持现有的包装材料，这样可以节约成本，提高患者的依从性。

　　2.3质量研究与体外评价

　　在进行质量研究时，应尽可能获取多方标准，如多国权威药典（美国药典、日本药典、欧洲药典、英国药典等），进口注册标准，参比制剂标准，国家药典委员会公示标准等，如对标准收集不全，或者研究过程中未及时关注标准的更新，则可能导致质量研究不完善，有发补或退审的风险。

　　由于产品若要在中国上市，一般均应符合《中华人民共和国药典》的相关规定，故即使申报的质量标准未采用《中华人民共和国药典》标准，质量研究中也应进行相应的对比评估。考虑到产品获批后，《中华人民共和国药典》会持续升级，后续可能面临产品执行企业注册标准还是执行新版药典标准的问题。实际上，有时难以评价两个标准的优劣，两者均需要执行，故建议制定质量标准时尽量参照药典标准。

　　关于溶出曲线研究，通常参照国内外公布的多种介质溶出曲线及质量标准溶出介质对应溶出曲线。研究中发现，仅仅如此可能是不够的，还应结合产品特性，如中老年人用药、调释制剂等特殊情形，进行相关的剂量倾泻研究。另外，溶出曲线体外评价，不应仅比较仿制药和参比制剂，也应比较仿制药多批次与生物等效性试验批的溶出行为，确保仿制药产品批间的质量均一。如仿制药生物等效性试验批与参比制剂通过生物等效性试验证明了体内生物等效，若仿制药申报的注册批、工艺验证批或以后生产的其他批次，通过溶出曲线对比，均能证明与仿制药生物等效性试验批溶出行为一致，可从溶出的角度说明不同批次的产品质量均一，持续保证仿制药的质量与疗效。

　　2.4稳定性研究

　　企业在进行稳定性研究时，应参照《中华人民共和国药典》、国际人用药品注册技术协调会等指导原则的要求进行。需要注意的是，在进行常规稳定性考察的同时，如包装形式为铝塑板外套铝箔袋或瓶装等多剂量形式，应注意考察药品使用期间的稳定性。

　　除对仿制药留样考察外，建议对一批参比制剂在同条件下留样考察，研究中发现，稳定性考察期间仿制药质量属性有变化趋势时，可对比参比制剂稳定性情况进行分析；当仿制药溶出度明显下降时，需要对比稳定性末期的溶出曲线。

　　2.5生物等效性试验

　　2.5.1生物等效性试验豁免

　　国家药品监督管理局已发布了《人体生物等效性豁免指导原则》及一些品种清单，在可行的情况下，企业应考虑申请生物等效性豁免。

　　生物等效性豁免申请的难点，是基于生物药剂学分类的豁免申请中辅料的种类与用量。该豁免情形要求仿制药与参比制剂的辅料差异不能影响药物体内吸收。常见的可能影响吸收的辅料有糖醇类、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、聚山梨酯类、泊洛沙姆、卡波姆、焦磷酸钠等。认为生物等效性试验豁免具有重要意义，但研究难度大、技术要求高，有待进一步探讨。

　　企业应充分评估，科学研判申请生物等效性豁免的风险，必要时与药品审评中心进行沟通。

　　2.5.2生物等效性试验备案

　　仿制药生物等效性试验由审批制改为备案制，一致性评价中的生物等效性研究按要求应进行备案。企业应在拟开展生物等效性研究前进行相关资料的准备，在规定时限要求之前及时在药品审评中心生物等效性试验备案平台提交备案资料，取得备案号。值得注意的是，生物等效性试验备案的处方工艺原则上不得再变更，否则应进行相关研究和评估，甚至重新备案。

　　2.5.3临床试验登记

　　企业在开展生物等效性试验之前，应准备好相关资料，在药品审评中心药物临床试验与信息公示平台提交登记资料，向社会公示。并且，在临床试验过程中，企业应及时更新试验状态，如尚未招募、招募中、招募完成、已完成等；完成试验后，按要求提交相关资料。建议，在正式递交注册申报资料前，检查是否按要求完成临床试验登记的所有工作。

　　2.6现场检查

　　2.6.1关注进度

　　随着药品审评信息化建设的推进，发现，近年来现场核查的程序和形式也发生了变化，企业可在药品审评中心申请人之窗接收到现场检查提醒；之后，应关注审核查验中心的药学研制和生产现场核查任务信息公告，保持与审核查验中心和省级药监部门的沟通，确定核查的具体安排。

　　2.6.2迎接检查准备

　　由于企业在提交申报资料时，应视为已做好迎接检查的准备，所以申报受理时可能已准备好动态生产所需的原料、辅料、包材。根据实际经验，从申报受理到正式接受核查，往往已过去数月甚至更久，故申报后应关注已备物料的有效期，必要时提前补充备料；同时，在此期间一致性评价项目组人员可能发生变动调整，要整理并进一步熟悉相关资料，做好软硬件设备设施的准备工作。

　　2.6.3现场应对

　　在检查组现场检查过程中，应安排熟悉本项目的员工进行问题解答，备查资料应能快速、准确提供。在近年来经历的多次检查中，往往会发现一些制剂生产中制粒、干燥、混合、压片等关键工艺参数问题：工艺参数未详细表述，如湿法制粒机或混合机的低速、高速参数，没有明确转速数值；工艺参数不完全一致，如铝塑包装机的加热温度等，由于原有设备老化，进行升级改造，或原有参数较宽，后续进行了研究细化等；工艺参数范围过宽，如压片的主压力参数设置了较大范围，实际以某定值参数生产。

　　还有一个实际存在的问题：由于当前工艺验证往往建议在商业化生产线进行，批量通常较大；而且研究阶段的包装材料印制内容不能确定，获批后通常无法上市销售，需要进行含药废弃物处理。如果研究样品均进行完整包装，会造成不必要的浪费和环保压力，故企业可能不会进行完整的包装工艺验证，如一批片剂生产批量100万片，按照每盒每板10片、每箱100盒，则需要成吨的铝塑材料、纸盒10万个、纸箱1000个，将浪费大量的包装材料和仓储空间，故企业考虑仅进行部分样品的包装验证等。这时，应评估部分验证的合理性，以及部分包装样品选择的合理性，如正常生产铝塑包装设备连续运行8 h， 研究验证时仅运行1 h， 设备在参数控制和运行状态上是否会有不同；正常生产批量100万片，研究时只包装了10万片，这10万片的取样是否具有代表性等。建议承诺在获批上市后的前三批补充进行完整的工艺验证。

　　另外，关于一致性评价研究中的偏差、检验结果偏差等情况，通常是检查人关注的重点，如工艺验证时中间体颗粒检测含量偏低，简单评估为偶然因素，未对原因进行充分调查。建议在产品进行技术转移进入车间、方法进入实验室时，就按照药品生产质量管理规范要求规范管理。

　　2.6.4检查后的整改与关注

　　在现场检查完成后，应关注检查报告与整改报告的进度。在实际工作中发现，有时多个检查组、多个省局联合检查，检查报告和整改报告的时间往往不同步，如一项目同时在浙江省、湖南省开展临床试验，检查组将分两地分别进行检查，检查报告和整改报告分别由浙江省药监局和湖南省药监局负责上报国家局，若不能密切关注每项检查的进度，可能会因某份检查报告未及时回到药品审评中心等原因影响整个审评进度。

　　2.7注册检验

　　由于当前的药品审评，是基于风险发起检查和检验，所以在现场检查时可能会抽样进行注册检验，没有现场检查也可能以发函形式进行注册检验，也可能在补充资料通知中要求注册检验。在实际工作中遇到上述情况，要与药检机构保持良好沟通，关注检验的结果和进度，避免因检验报告的进度使审评暂停。

　　2.8审评审批

　　为推进仿制药一致性评价工作进展，一致性评价具有优先审评权。关于审评的时限：申请受理45 d内完成立卷工作；120 d内完成技术审评工作；如需企业补充资料，回复资料后的技术审评时限为40 d； 行政审批时限为20 d。但应注意的是，如因补充资料、检查报告、检验报告、核对生产工艺信息表、质量标准、说明书等原因导致的计时暂停，不在规定时限范围内。故企业应密切关注药品审评中心申请人之窗状态，与审评人和项目管理人保持沟通，减少审评暂停等待时间，加快审评进度。

　　3通过一致性评价后的考虑因素

　　3.1药品集中采购

　　根据目前的几轮集采的情况，价格是首要评价指标。企业应结合自身成本及产能情况，合理报价，选择适合的供应省份。在首轮集采到期后，不同地方有不同的续约规则，除价格因素，从企业维度、产品维度进行考量，增加了技术水平、质量水平、供应能力、创新能力、社会责任等指标进行综合评比，以实现“质量优先、价格合理”的采购目标。

　　3.2药品供应

　　如果企业参加药品集中采购并中标，将面临供货问题。由于企业年中标量与年生产量不是线性匹配，往往中标执行后，医疗机构会大量要货，导致企业生产压力骤增，而供应稳定后则会生产线空闲，这都为供货带来难题，值得企业生产、质量管理等人员探讨，确保产品质量与供货及时。

　　另外方面，企业应对原料、辅料、包装材料进行持续研究，确定备选供应商，以防供应商原因导致断货；从自身看，企业应考虑扩产技改、降本增效、精益生产，在合规的情况下提高供应能力；同时，运用上市许可持有人制度，考虑增加生产场地，综合评估，选择适合的供应方式。

　　4结束语

　　我国仿制药质量和疗效一致性评价工作已开展多年，成效显着，提高了仿制药的质量与疗效，节省了医保开支。对于仿制药企，短期内，虽然增加了研发投入，缩减了利润空间；但从长远角度看，优化了我国医药产业的格局，提高了我国仿制药整体水平。企业通过仿制药一致性评价，并非一劳永逸，还需长远控制产品质量，避免“一致性评价”沦为“一次性评价”，为实施健康中国战略助力。