吉非替尼联合培美曲塞和顺铂在EGFR突变晚期肺腺癌中的近期疗效和安全性观察

郭玺　罗煜　付海艳　李红娟　万焱　王洁　汤晓青

【摘要】 目的：探討吉非替尼联合培美曲塞和顺铂在表皮生长因子受体（EGFR）突变晚期肺腺癌患者中的近期疗效和安全性。方法：选择2017年1月-2019年1月在本院经病理确诊的晚期肺腺癌患者98例，病变蜡块基因检测示EGFR突变。按随机数字表法分为对照组与研究组，每组49例。对照组给予吉非替尼单药持续口服，研究组在对照组基础上联合培美曲塞和顺铂化疗。比较两组客观有效率（ORR）、疾病控制率（DCR）、癌胚抗原（CEA）、糖类抗原125（CA125）、糖类抗原153（CA153）及药物不良反应。结果：研究组ORR与DCR均高于对照组（P<0.05）;研究组CEA、CA125与CA153均低于对照组（P<0.05）。研究组胃肠反应、肝肾功能损伤、手足综合征、口腔黏膜炎、高血压发生率稍高于对照组，但差异均无统计学意义（P>0.05）;研究组骨髓抑制发生率高于对照组（P<0.05）。结论：吉非替尼联合培美曲塞和顺铂化疗方案在EGFR突变晚期肺腺癌患者中近期疗效优于吉非替尼单药方案，且不良反应可控，值得临床推广。

【关键词】 吉非替尼 培美曲塞 顺铂 EGFR突变 肺腺癌

Short-term Efficacy and Safety of Gefitinib Combined with Pemetrexed and Cisplatin in Advanced Lung Adenocarcinoma with EGFR Mutation/GUO Xi， LUO Yu， FU Haiyan， LI Hongjuan， WAN Yan， WANG Jie， TANG Xiaoqing. //Medical Innovation of China， 2020， 17（10）：
-132

[Abstract] Objective：
To investigate the short-term efficacy and safety of Gefitinib combined with Pemetrexed and Cisplatin in patients with advanced lung adenocarcinoma with epidermal growth factor receptor （EGFR） mutation. Method：
A total of 98 patients with advanced lung adenocarcinoma diagnosed by pathology from January 2017 to January 2019 in our hospital were selected. The lesion wax gene detection showed EGFR mutation. According to the random number table method， they were divided into control group and research group， 49 cases in each group. The control group was treated with Gefitinib monotherapy continuously orally. The research group was treated with Pemetrexed and Cisplatin chemotherapy on the basis of the control group. The objective response rate （ORR）， disease control rate （DCR）， carcinoembryonic antigen （CEA）， carbohydrate antigen 125 （CA125）， carbohydrate antigen 153 （CA153） and adverse drug reactions were compared between the two groups. Result：
The ORR and DCR of the research group were higher than those of the control group （P<0.05）. The CEA， CA125， and CA153 of the research group were lower than those of the control group （P<0.05）. The incidence of gastrointestinal reaction， liver and kidney function damage， hand-foot syndrome， oral mucositis and hypertension in the research group were slightly higher than those in the control group， but the difference was not statistically significant （P>0.05）. The incidence of bone marrow suppression in the research group was higher than that in the control group （P<0.05）. Conclusion：
The short-term efficacy of Gefitinib combined with Pemetrexed and Cisplatin chemotherapy is better than Gefitinib monotherapy in patients with advanced lung adenocarcinoma with EGFR mutation， and the adverse reactions are controllable， which is worthy of clinical promotion.

[Key words] Gefitinib Pemetrexed Cisplatin EGFR mutation Lung adenocarcinoma

First-authors address：
Kunming Third Peoples Hospital， Kunming 650200， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.10.032

肺癌是常见恶性肿瘤，也是癌症死亡主要原因，发病率占癌症总数11.6%，死亡率占癌症总死亡人数18.4%，严重威胁人类健康[1]。我国每年新发肺癌患者约75万，其中70%确诊时已为晚期，失去手术根治机会[2]。非小细胞肺癌占肺恶性肿瘤85%，肺腺癌和肺鳞癌是最常见亚型[3]。在肺部恶性肿瘤中，肺腺癌比例最高，占53.13%，而晚期肺腺癌中表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）突变占46.1%[4-5]。在细胞毒性化疗药物治疗时代，含铂两药联合化疗一直是晚期非小细胞肺癌（non small cell lung cancer，NSCLC）标准一线治疗，但总生存期（overall survival time，OS）不到1年，5年生存率低于15%[6]。对于EGFR突变患者使用吉非替尼中位无进展生存期（Progression-free survival，PFS）为10.9个月，中位OS为24.5个月，仍然会复发、转移[7]。对于晚期EGFR突变肺腺癌患者，如何提高近期疗效，延长生存期，成为临床医师研究热点，本研究采用吉非替尼联合培美曲塞和顺铂化疗治疗晚期EGFR突变肺腺癌患者，观察其近期疗效及毒副反应，旨在为临床诊治提供新的思路，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取本院肿瘤科2017年1月-2019年

1月经病理确诊的晚期肺腺癌患者98例。纳入标准：（1）符合肺癌诊疗指南诊斷标准，肺腺癌病理诊断明确，影像学有可测量病灶，无手术或局部放疗指征[8];（2）均为初诊患者;（3）预计生存期≥3个月;（4）KPS评分≥70分;（5）年龄18～70岁;（6）肺部病灶蜡块基因检测示EGFR突变阳性。排除标准：（1）全身恶病质患者;（2）严重心、脑、肺、肝、肾功能不全者;（3）精神疾病不能合作者;（4）合并其他恶性肿瘤者;（5）妊娠或哺乳期女性;（6）药物过敏史者。按照随机数字表法分为对照组与研究组，每组49例。所有患者及家属均知情同意并签署知情同意书，本研究已经医院伦理委员会批准。

1.2 方法 两组治疗前有完整心电图、血常规和肝肾功能电解质、血清肿瘤标志物、胸腹部增强CT、病理诊断、基因检测报告等资料。对照组持续口服吉非替尼片（生产厂家：AstraZeneca UK Limited，批准文号：国药准字J20070047，规格：0.25 g/片），0.25 g/次，空腹或与食物同服，1次/d。研究组在对照组基础上联合化疗，第1天静脉滴注注射用培美曲塞二钠（生产厂家：江苏豪森药业股份有限公司，批准文号：国药准字H20051288，规格：0.2 g）500 mg/m2。第1～5天静脉滴注顺铂注射液（生产厂家：江苏豪森药业股份有限公司，批准文号：国药准字H20010743，规格：20 mL︰20 mg）20 mg/m2。化疗前常规预处理。每3周为1个治疗周期，共完成4个治疗周期。4个治疗周期结束1个月后，复查血常规、肝肾功能、肿瘤标志物、胸腹部增强CT。

1.3 观察指标与判定标准 （1）比较两组近期疗效。治疗结束1个月后，按照RECIST 1.1标准评价两组近期疗效，分为完全缓解（complete response，CR）：病灶完全消失，至少维持1个月时间;部分缓解（partial response，PR）：病灶体积减少30%以上，至少维持1个月时间;疾病稳定（stable disease，SD）：病灶体积减少不足30%或进展不到25%;疾病进展（progressive disease，PD）：病灶体积增大25%以上或出现新病灶。客观有效率（ORR）=（CR+PR）/总例数×100%，疾病有效率（DCR）=（CR+PR+SD）/总例数×100%[9]。（2）比较两组治疗后血清肿瘤标。治疗结束1个月后，酶联免疫化学法检测两组癌胚抗原（CEA）、糖类抗原125（CA125）及糖类抗原153（CA153）。（3）比较两组治疗期间药物不良反应。治疗期间主要药物不良反应为胃肠反应、骨髓抑制、肝肾功能损伤、手足综合征、口腔黏膜炎、高血压。按照通用不良事件术语标准4.0（common terminology criteria adverse events，CACTE）进行评价[10]。

1.4 统计学处理 采用SPSS 22.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 两组性别、年龄与临床分期等一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。

2.2 两组近期疗效比较 对照组ORR为55.1%（27/49），DCR为73.5%（36/49）;研究组ORR为75.5%（37/49），DCR为91.8%（45/49）。研究组ORR与DCR均明显高于对照组，差异均有统计学意义（字2=4.504、5.765，P=0.034、0.016）。见表2。

2.3 两组治疗后血清肿瘤标志物比较 治疗后，研究组CEA、CA125与CA153均明显低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表3。

2.4 两组治疗期间药物不良反应比较 两组药物不良反应按照CACTE 4.0多集中在Ⅰ～Ⅱ级，研究组出现Ⅲ度骨髓抑制1例，经对症处理后，不影响治疗方案完成。研究组胃肠反应、肝肾功能损伤、手足综合征、口腔黏膜炎、高血压发生率稍高于对照组，但差异均无统计学意义（P>0.05）;研究组骨髓抑制发生率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表4。

3 讨论

约70%的肺癌患者因确诊时已为晚期，失去手术根治机会，仅能接受全身化疗、靶向治疗等姑息治疗，含铂两药联合化疗仍然是多数患者的一线治疗选择，中位生存期仅8～12个月[11-12]。培美曲塞是新一代抗代谢药物，主要通过干扰细胞复制过程中的叶酸，多靶点抑制叶酸依赖性酶（胸苷酸合成酶、甘氨酰胺核苷甲基转移酶、二氢叶酸还原酶），此外，还可作用于细胞G1、G2期，抑制RNA与蛋白质合成，来达到抗肿瘤作用，具有较好的耐药性[13]。顺铂是含铂的无机金属络合物，以二价铂与两个氯原子以及两个氨分子结合，当进入细胞后，与癌细胞的细胞核中的DNA上碱基相结合，变构DNA形成数种复合物，阻止DNA复制，抑制肿瘤细胞分裂增殖，发挥抗癌作用[14]。培美曲塞联合顺铂是肺腺癌经典化疗方案，但客观有效率约为35.3%，且不可避免出现耐药、复发[15]。随着对肺癌发病机制的深入研究，以EGFR为靶标的分子靶向药物，因其高效、低毒，成为晚期EGFR突变患者治疗的新途径[16]。肺癌患者EGFR酪氨酸激酶编码区发生基因突变是酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）发挥治疗作用的前提[17]。表皮生长因子受体抑制剂（epidermal growth factor receptor inhibitor，EGFR-TKI）可抑制酪氨酸激酶磷酸化和下游信号传导，从而发挥抗肿瘤效应[18]。以吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼为代表的小分子TKIs药物取得了良好的疗效，但小分子TKIs治疗后同样不可避免出现耐药、复发、转移[19-20]。因此，如何优化一线治疗方案，延长PFS，提高OS，做好全程管理，是臨床医师面临新的挑战。

本研究结果中，研究组ORR与DCR均明显高于对照组（P<0.05），说明吉非替尼联合培美曲塞和顺铂在晚期EGFR突变肺腺癌中治疗有效率优于单药治疗，临床疗效值得肯定。本研究中研究组ORR为75.5%（37/49），DCR为91.8%（45/49）分别高于文献[21]报道的吉非替尼联合吉西他滨和顺铂方案的53.33%和83.33%，说明本研究研究组治疗后CR、PR病例数所占比例均高于文献[21]报道。报道数据的差异可能与该研究选择的病例数较少（30例）、病理类型（非小细胞肺癌）及化疗方案选择等有关。另文献[22]报道，对于标准一线治疗后复发的晚期NSCLC患者采用吉非替尼联合培美曲塞和顺铂化疗ORR和DCR分别为36.5%和71.2%，说明本研究方案将二线提高到一线可显著提高患者近期疗效，获益更大。此外，有研究统计并分析了两组治疗后血清肿瘤标志物CEA、CA125和CA153变化，CEA、CA125在肺腺癌阳性表达率高于肺鳞癌，且阳性表达水平与肿瘤分期呈相关，CA153含量高的腺癌其TNM分期越高[23-24]。可以得出，研究组治疗4个周期后，相关指标低于对照组血清水平，也就是说，研究组在取得较好抗肿瘤疗效的同时，血清肿瘤负荷下降更为明显，血清肿瘤标志物下降也更为显著，可作为疗效判定的指标。

研究组在胃肠反应、肝肾功能损伤、手足综合征、口腔黏膜炎、高血压等药物不良反应发生率略高于对照组，但差异均无统计学意义（P>0.05）;仅骨髓抑制发生率高于对照组（P<0.05）。骨髓抑制为化疗药物常见不良反应，按照CACTE分级，仅出现Ⅲ度骨髓抑制1例，经对照处理后缓解，不影响治疗方案完成，治疗过程两组均未出现药物不良反应致死病例及退出研究病例。

综上所述，吉非替尼联合培美曲塞和顺铂方案，在晚期EGFR突变肺腺癌患者中，近期疗效肯定，药物不良反应可耐受，可为临床一线治疗挺提供新的选择。

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（收稿日期：2019-10-28） （本文编辑：田婧）