地特胰岛素联合利拉鲁肽对二甲双胍无效的老年2型糖尿病的疗效

张继东 荣朝 胡娟 孙绪举

[摘要] 目的 探討地特胰岛素联合利拉鲁肽对二甲双胍无效的老年2型糖尿病（T2DM）的作用。

方法 回顾性分析2017年10月—2019年4月华中科技大学医院收治的127例对二甲双胍无效的老年T2DM患者的临床资料，根据治疗方法分为A组（采用地特胰岛素治疗40例）、B组（采用利拉鲁肽治疗41例）和C组（采用地特胰岛素联合利拉鲁肽治疗46例）。比较三组患者治疗前后体重指数（BMI）、空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2hPBG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）变化及不良反应。

结果 治疗前三组BMI、FPG、2hPBG、HbA1c、HOMA-IR比较，差异均无统计学意义（均P > 0.05）;治疗后三组BMI、FPG、2hPBG、HbA1c、HOMA-IR均较治疗前降低，且治疗后C组的BMI、FPG、2hPBG、HbA1c、HOMA-IR均低于A、B组，差异均有统计学意义（均P < 0.05）;三组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。

结论 对二甲双胍无效的老年T2DM患者实施地特胰岛素联合利拉鲁肽治疗可显著降低BMI，改善糖代谢指标，效果明显优于单独使用，且安全。

[关键词] 地特胰岛素;利拉鲁肽;二甲双胍;老年人;2型糖尿病

[中图分类号] R587.1          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2020）07（c）-0074-04

Curative effect of Insulin Ditel combined with Lialuru Peptide on type 2 diabetes in elderly patients with Metformin - resistant

ZHANG Jidong1   RONG Chao1   HU Juan2   SUN Xuju3

1.Department of Pharmacy， Huazhong University of Science and Technology Hospital， Hubei Province， Wuhan   430074， China; 2.Department of Surgical， Huazhong University of Science and Technology Hospital， Hubei Province， Wuhan   430074， China; 3.Department of Pharmacy， Liyuan Hospital Affiliated to Tongji Medical College of Huazhong University of Science and Technology， Hubei Province， Wuhan   430074， China

[Abstract] Objective To investigate the effect of Insulin Ditel combined with Lialuru Peptide on Metformin - resistant elderly patients with type 2 diabetes mellitus （T2DM）. Methods From October 2017 to April 2019， the clinical data of 127 elderly patients with T2DM who failed to respond to Metformin treated in Huazhong University of Science and Technology Hospital were retrospectively analyzed. According to the treatment methods， the patients were divided into group A （40 cases treated with Insulin Ditel）， group B （41 cases treated with Lialuru Peptide） and group C （46 cases treated with Insulin Ditel combined with Lialuru Peptide）. The changes of body mass index （BMI）， fasting plasma glucose （FPG）， 2 h postprandial blood glucose （2hPBG）， glycosylated hemoglobin （HbA1c）， insulin resistance index （HOMA-IR） among the three groups were compared before and after treatment and the adverse reactions were compared among three groups. Results There were no significant differences in BMI， FPG， 2hPBG， HbA1c and HOMA-IR among the three groups before treatment （P > 0.05）. After treatment， BMI， FPG， 2hPBG， HbA1c and HOMA-IR in the three groups were lower than those before treatment， and BMI， FPG， 2hPBG， HbA1c and HOMA-IR in group C were lower than those in group A and group B after treatment， with statistically significant differences （all P < 0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions among the three groups （P > 0.05）. Conclusion In the elderly T2DM patients with Metformin-resistant， the combination of Insulin Ditel and Lialuru Peptide can significantly reduce BMI and improve the index of glucose metabolism， the effect is better than that of using alone， and it is safe.

[Key words] Insulin Ditel; Lialuru Peptide; Metformin; Elderly; Type 2 diabetes

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）是常见的一种慢性疾病，资料显示，该病患者占糖尿病患者的85%左右，其中老年患者占T2DM患者的20%以上[1-2]。目前临床尚无治疗老年T2DM的统一方法，临床上多采用降糖的治疗方式。二甲双胍是治疗老年T2DM的常规药物，但是部分患者对二甲双胍无明显效果。地特胰岛素和利拉鲁肽均是老年T2DM患者的常用药物，均有降低胰岛素抵抗、控制体重的作用[3-4]。地特胰岛素、利拉鲁肽在应用二甲双胍降糖效果不佳的T2DM患者中治疗已有较多报道[5-7]，但是效果仍需进一步提高。且关于地特胰岛素联合利拉鲁肽对二甲双胍无效的老年T2DM患者的治疗效果及作用报道尚少，鉴于此，本研究特尝试将地特胰岛素、利拉鲁肽两种药物联合应用于对二甲双胍无效的老年T2DM患者中，探讨其治疗效果和优势，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

对华中科技大学医院2017年10月—2019年4月收治的127例对二甲双胍无效的老年T2DM患者的临床资料进行回顾性分析，根据治疗方法分为A组（采用地特胰岛素治疗40例）、B组（采用利拉鲁肽治疗41例）和C组（采用地特胰岛素联合利拉鲁肽治疗46例）。A组，其中男22例，女18例;年龄60～79岁，平均（69.05±6.01）岁;病程2～7年，平均（5.17±0.68）年;B组，其中男21例，女20例;年龄60～78岁，平均（68.87±6.12）岁;病程1～8年，平均（4.88±0.59）年;C组，其中男24例，女22例;年龄60～81岁，平均（68.36±6.18）岁;病程1～9年，平均（5.03±0.62）年。三组一般资料比较，差异均无统计学意义（均P > 0.05），具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准通过。

纳入标准：①符合老年T2DM诊断标准者[8];②单一服用二甲双胍3个月以上失效者;③均有完整的临床资料;④患者同意对其临床资料进行回顾性分析;排除标准：①重要脏器功能障碍者;②有精神性疾病者;③伴有急性感染者;④药物过敏者;⑤妊娠或哺乳期者;⑥1型糖尿病者;⑦伴有严重心血管疾病、糖尿病等严重并发症者;⑧免疫功能异常者;⑨转至上级医院接受治疗者。

1.2 方法

A组采用地特胰岛素治疗：餐前30 min皮下注射地特胰岛素（诺和诺德中国制药有限公司，国药准字J20140107，规格：3 mL/支，生产批号：170215A），1次/d，0.2 U/（kg·d），持续治疗3个月。B组采用利拉鲁肽治疗：皮下注射利拉鲁肽（丹麦诺和诺德有限公司，国药准字J20110026，规格：3 mL/支，生产批号：170311C），1次/d，第1周注射0.6 mg/次，第2～12周注射1.2 mg/（次·d），持续治疗3个月。C组采用地特胰岛素联合利拉鲁肽治疗：地特胰岛素治疗与A组完全相同，利拉鲁肽治疗同B组完全相同，均持续治疗3个月。三组患者治疗期间均给予糖尿病健康教育、饮食指导及运动指导。

1.3 观察指标

1.3.1 比较三组患者治疗前后体重指数（BMI）  对三组患者治疗前后的BMI变化情况进行详细记录，BMI = 体重/身高2（kg/m2）。

1.3.2 比较三组患者治疗前后糖代谢指标  于治疗前后清晨空腹、餐后2 h抽取静脉血液，采用葡萄糖氧化酶法测定空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）、餐后2 h血糖（2 h postprandial blood glucose，2hPBG），采用糖化血红蛋白测定仪（拜耳医药有限公司，DCA Vantage）测定患者糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）水平，计算胰岛素抵抗指数（insulin resistance index，HOMA-IR），即FINS×FPG/22.5。

1.3.3 比较三组患者治疗治疗期间不良发应发生情况  地特胰岛素与利拉鲁肽常见不良反应有恶心呕吐、腹泻、低血糖等，对所有患者治疗期间出现恶心呕吐、腹泻、低血糖人数详细记录。

1.4 统计学方法

采用SPSS 17.0软件对数据进行统计学分析，计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，采用SNK-q进行两两比较;计数资料采用例数和百分率表示，组间比较采用χ2检验。若理论频数为1～5需校正，若<1需采用Fisher′s精确检验;等级分布比较采用秩和检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组治疗前后BMI变化情况比较

治疗前三组BMI比较，差异无统计学意义（P > 0.05）;治疗后BMI均较治疗前降低，且C组BMI均低于A、B组，差异均有统计学意义（均P < 0.05）。见表1。

2.2  三组治疗前后糖代谢变化情况比较

治疗前三组的FPG、2hPBG、HbA1c、HOMA-IR比较，差异均无统计学意义（均P > 0.05）;治疗后三组FPG、2hPBG、HbA1c、HOMA-IR均下降，且治疗后C组的FPG、2hPBG、HbA1c、HOMA-IR均低于A、B组，差异均有统计学意义（均P < 0.05）。见表2。

2.3  三组不良反应发生情况比较

三组治疗期间不良反应发生情况比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表3。

3 討论

T2DM是一种内分泌代谢疾病，发病机制尚不明确，该病的发生与多个因素相关，年龄、胃肠道效应、机体胰岛素抵抗、炎症、病毒感染、遗传等均与该病的发生有关[9-10]。该病典型表现为血糖升高，部分患者还伴有超重等情况，研究认为胰岛素抵抗与胰岛β细胞功能衰竭是该病发病的重要原因，该病若不及时治疗可引发多种并发症，如糖尿病肾病、血管病变等，对患者的生命健康产生严重影响，需引起重视[11-12]。由于目前临床尚无治疗该病的统一方法，因此探讨有效治疗手段并改善疗效十分必要。

本研究结果显示，三组治疗后BMI均降低，且C组治疗后BMI低于A、B组，提示对二甲双胍无效的老年T2DM患者实施地特胰岛素联合利拉鲁肽治疗可显著降低患者BMI;三组治疗后FPG、2hPBG、HbA1c均降低，其中C组治疗后FPG、2hPBG、HbA1c均低于A、B组，提示对二甲双胍无效的老年T2DM患者实施地特胰岛素联合利拉鲁肽治疗可显著降低患者FPG、2hPBG、HbA1c水平。利拉鲁肽是一种人胰高糖素样肽-1类似物，机体注射该药后以葡萄糖浓度依赖的模式刺激胰岛素的分泌，且以同样模式对分泌过高的胰高糖素起到抑制作用，即机体血糖过高时刺激胰岛素分泌，同时降低胰高糖素的分泌，并且当机体处于低血糖时，利拉鲁肽有利于抑制胰岛素的分泌，且对胰高糖素的分泌无影响[13-14]。此外，机体注射利拉鲁后有助于延长胃排空时间、减轻饥饿感、能量摄入降低人体体重[15]。地特胰岛素是一种长效胰岛素类似物，机体注射后可增强胰岛素微沉淀，与机体组织白蛋白动态结合后可延迟其进入血液时间，进而延缓机体吸收，近似于人体生理胰岛素分泌的模式，可平稳持久地发挥降糖作用。有研究表明[16]，对于单纯应用二甲双胍血糖控制不佳的T2DM患者应用地特胰岛素治疗可降低患者FPG、2hPBG、HbA1c水平，对血糖的控制具有积极作用。故在本研究中利拉鲁肽与地特胰岛素在对二甲双胍无效的老年T2DM患者的治疗中共同发挥降血糖作用，二者协同作用，对二甲双胍无效的老年T2DM患者的治疗起到积极作用。

利拉鲁肽作为一种肠促胰素，具有促进胰岛β细胞增殖、分化、生长的作用，同时可起到抑制β细胞凋亡、增加β细胞数量、减少食物摄取的作用[17-20]。地特胰岛素接近生理化控糖模式，通过减少过度胰岛素化进而发挥抑制外周脂肪合成的作用[21-25]。研究发现[26]，在T2DM患者中存在HOMA-IR过高现象。本研究中，三组患者经过治疗后，HOMA-IR水平均下降，且治疗后C组的HOMA-IR水平低于A、B组，进一步提示地特胰岛素联合利拉鲁肽对二甲双胍无效的老年T2DM的治疗效果较好。地特胰岛素、利拉鲁肽通过发挥降糖、刺激胰岛素分泌、减少食物摄取等作用，对二甲双胍无效的老年T2DM患者的胰岛素功能发挥良好的调控作用。

此外，本研究结果显示三组不良反应发生率相接近，说明该方案安全可靠。综上，对二甲双胍无效的老年T2DM患者实施地特胰岛素联合利拉鲁肽治疗不失为一种科学、有效的手段，地特胰岛素联合利拉鲁肽治疗可显著降低患者的BMI，还可改善糖代谢指标，相较于地特胰岛素、利拉鲁肽单独应用有良好的效果，且安全，建议临床进一步推广。

[参考文献]

[1]  谷伟军，陆菊明，纪立农，等.2013年全国2型糖尿病患者治疗状况调查[J].中国糖尿病杂志，2015，7（4）：213-217.

[2]  Sanchez RE，Inzucchi SE. Metformin clinical use in type 2 diabetes [J]. Diabetologia，2017，60（9）：1586-1593.

[3]  Lefaucheur JP. Evaluation of the Efficacy of Insulin Combined with Metformin Tablets in the Treatment of Type 2 Diabetes Mellitus [J]. Diabetes New World，2015，33（1）：23-29.

[4]  郭雯，李芳，陈频，等.单用二甲双胍控制不佳的2型糖尿病患者分别联用利拉鲁肽与甘精胰岛素26周的疗效及安全性比较[J].中华内分泌代谢杂志，2014，30（12）：1086-1091.

[5]  贾真，何旺，张渭涛，等.利拉鲁肽联合二甲双胍在2型糖尿病患者中的防治效果及对机体免疫的影响研究[J].陕西医学杂志，2018，47（1）：114-116.

[6]  Mahabaleshwarkar R，Templin M，Gohs F，et al. Impact of Timely Treatment Intensification on Glycemic Goal Achievement in Patients With Type 2 Diabetes Failing Metformin Monotherapy [J]. Diabetes Educ，2017，43（5）：495-505.

[7]  陈瑞阳.2014—2018年孝感市中心医院胰岛素类药物的使用情况分析[J].现代药物与临床，2019，34（3）：843-847.

[8]  贾伟平，陆菊明.中国2型糖尿病防治指南（2017年版）编写说明[J].中华糖尿病杂志，2018，10（1）：2-3.

[9]  Florez JC. Newly identified loci highlight beta cell dysfunction as a key cause of type 2 diabetes：Where are the insulin resistance genes [J]. Diabetologia，2008，51（7）：1100-1110.

[10]  楊毓莹，刘建民.探索维生素D及其活性类似物防治2型糖尿病的新途径[J].中华内分泌代谢杂志，2018，34（12）：992-996.

[11]  Booker C. The accelerator hypothesis：insulin resistance as the central cause of type 1 and type 2 diabetes [J]. Int J Obes，2010，34（1）：210-211.

[12]  王永海，江梅菊，王琳，等.阿托伐他汀联合二甲双胍治疗老年2型糖尿病伴血脂异常的效果[J].中国医药导报，2018，15（12）：113-116，155.

[13]  孙晓方，王越，赵文娟，等.利拉鲁肽对肥胖2型糖尿病患者胰高血糖素分泌功能的影响[J].中华内科杂志，2019， 58（1）：33-38.

[14]  郭伟，李伟，侯小莉，等.利拉鲁肽对2型糖尿病轻度认知功能障碍患者炎性因子及认知功能的影响[J].中国医院药学杂志，2019，39（11）：1179-1182.

[15]  倪卫惠，李骏，岳枝.利拉鲁肽对二甲双胍控制不佳的2型糖尿病非酒精性脂肪肝的疗效观察[J].药物生物技术，2017，24（6）：528-530.

[16]  陆玉莲，钱铁镛，陈一丁，等.口服降糖药分别联合不同胰岛素类似物治疗血糖控制不佳2型糖尿病的临床研究[J].中国全科医学，2018，21（23）：2785-2789.

[17]  张敏，叶海燕，陈景言，等.维格列汀联合二甲双胍治疗2型糖尿病的疗效和安全性[J].中国临床研究，2018， 31（6）：763-766.

[18]  贺延娇，王蕊，郭斌.口服降糖药联合不同胰岛素类似物治疗血糖控制不佳2型糖尿病的临床研究[J].热带医学杂志，2019，19（4）：472-476.

[19]  吴永和，游育东，杨晓霞，等.利拉鲁肽、吡格列酮对2型糖尿病并非酒精性脂肪肝的疗效[J].中外医学研究，2018，16（34）：137-138.

[20]  李小景，荣秀花，欧宇苹，等.利拉鲁肽与胰岛素泵治疗超重2型糖尿病的疗效与安全性[J].中国医学创新，2019， 16（27）：35-38.

[21]  徐鑫.地特胰岛素联合二甲双胍对老年新发2型糖尿病的治疗效果分析[J].河北医学，2018，14（10）：27-32.

[22]  王存解，冯迎儿.地特胰岛素联合瑞格列奈治疗2型糖尿病的临床疗效观察[J].中国基层医药，2018，25（24）：3155.

[23]  王新英.地特胰島素治疗妊娠期糖尿病的疗效及对母婴结局的影响研究[J].中国现代医生，2019，57（4）：60-62.

[24]  黄昆源.地特胰岛素联合格列美脲治疗初诊2型糖尿病的疗效分析[J].中国医药科学，2018，171（3）：96-98.

[25]  廖平.地特胰岛素联合瑞格列奈治疗2型糖尿病患者的临床效果及其对血糖指标及低血糖发生的影响[J].中外医学研究，2018，16（23）：9-11.

[26]  高轩.地特胰岛素联合格列美脲及阿卡波糖对继发性磺脲类药物失效的2型糖尿病的疗效观察[J].中国临床医生杂志，2019，47（7）：818-820.

（收稿日期：2019-12-19）