残毁性掌跖角化病的致病基因的研究进展:掌跖角化过度症
时间：2019-01-14 04:47:50 来源：达达文档网 本文已影响 人 
【摘要】 残毁性掌跖角化病(vohwinkel syndrome)是一种罕见的常染色体显性遗传病。现已发现2个残毁性掌跖角化病的相关位点:①定位于染色体13q11-q12上,接近连接蛋白26基因编码区(GJB2);②定位于染色体1q21上,接近兜甲蛋白基因编码区(LOR)。研究表明,GJB2基因或者LOR基因的突变与残毁性掌跖角化病的发生有很大的联系,本文对该病的致病基因的研究进展进行了综述。
【关键词】 残毁性掌跖角化病;致病基因;连接蛋白26;兜甲蛋白
Research progress of virulence gene of vohwinkel syndrome
HUANG Le-tian,LV Cheng,REN Ping-ping.
Shengjing Hospital student affairs office 110014,China
【Abstract】 vohwinkel syndrome is a rare autosomal dominant palmoplantar keratoderma.2 loci of vohwinkel syndrome have been found:(1) 13q11-q12,near the coding region of connexin 26(GJB2 gene);(2)1q21,near the coding region of loricrin (LOR gene).A series of researches demonstrate that the mutation of GJB2 gene or LOR gene are associated with vohwinkel syndrome.This article summarize the progress of the virulence gene of Vohwinkel syndrome.
【Key words】 Vohwinkel syndrome; Virulence gene;Cx26; Loricrin
作者单位:110014 沈阳,盛京医院学生科
残毁性掌跖角化病是一种罕见的常染色体显性遗传病。临床表现为掌跖部皮肤呈弥漫性角化过度,可以伴发先天性鱼鳞病,高频性耳聋,听觉损失等症状[1]。
现已发现两个残毁性掌跖角化病的相关位点。一个基因位点定位在染色体13q11-q12上,接近连接蛋白26基因编码区,此基因为GJB2。另一基因位点被定位在染色体1q21上,接近兜甲蛋白(LOR)基因编码区。GJB2或LOR突变都可以导致残毁性掌跖角化病,但是前者常有听力损害,后者多伴发鱼鳞病。前者称为典型残毁性掌跖角化病,后者称为变异型残毁性掌跖角化病[2]。
1 编码连接蛋白26的GJB2基因:GJB2基因定位在染色体13q11-q12上
Maestrini对3个典型家系进行连锁分析,将引起残毁性掌跖角化病的相关基因定位在染色体13q11-q12上,接近连接蛋白26(Cx26)基因编码区。到目前为止,GJB2基因共有三个错义突变与残毁性掌跖角化病有关,分别是p.Asp66His,p.Gly59Ser和p.Gly130Val[3]。
Maestrini对三个患此病家系成员基因测序,在GJB2位点发现杂和的非保守变异p.Asp66His,提示该编码区是发生点突变的热点区域。这个变异位点位于Cx26分子的第一个细胞外域,妨碍了连接子(连接蛋白亚单位)的装配与邻近细胞的对接,也可能影响缝隙连接的门控功能。这些导致了Cx26的变异,从而损伤了表皮分化和内耳功能。
Marie-Louise Bondeson识别了一个突变p.Gly59Ser。这个突变位于Cx26的高度保守的细胞外袢的非保守改变,这意味着对Cx26功能的严重损坏。而且这个患者没有家族史,说明p.Gly59Ser是一个新发生的突变[4]。连接蛋白包括四个跨膜蛋白、细胞质和两个细胞外袢,大多数的常染色体隐性GJB2突变位于胞质的N末端或者第一个细胞外袢。这些部位参与到电位门控制和连接子间的相互关系。域外的突变也有报道,位于Cx26第三个跨膜域的突变 p.Phe142Lys[5],位于Cx26细胞间域的突变 p.Gly130Val[6],都能引起此病。
在各种人群中,GJB2基因突变是引起常染色体隐性非综合遗传性耳聋的主要原因,占其中的50%~80%[7]。GJB2 基因突变引起的残毁性掌跖角化病常伴有听力损害,而兜甲蛋白基因LOR 突变则不会造成听力损害。
2 编码兜甲蛋白的LOR基因: LOR 基因定位于1q21
兜甲蛋白是角质化细胞膜的其中一个蛋白质。角质化细胞膜(CE)提供了一个抵抗外界环境的保护屏障。CE的所有蛋白质的基因都是表皮分化复合体的测序的染色体1q21。变异的兜甲蛋白包含一个以基本氨基酸的短延伸为特征的羧基末端序列,进入细胞核内并逐渐积累从而干扰角质化细胞终末分化的凋亡过程[1,6,8]。
到目前为止,只发现八个变异型掌跖角化病家系,共有三个不同的LOR 突变,分别为730insG,662insT和709insC[8]。最频繁的变异是730insG, 共有六个家系但临床表现不同 [13,27]。
Armstrong对核苷酸662后的LOR 基因进行突变分析,检测到第209位密码子处单个碱基T插入,使得相应终止密码子发生错义突变[9]。
Maestrini在核苷酸730的LOR 基因中证明了一个核苷酸G的插入。额外的G剩余通常在一个6区域中发生G残留(密码子230和 231),导致了位于密码子232的框移,从而改变了末端 84个氨基酸,而且产生了终止密码子的延迟,变异的蛋白质延长了22个氨基酸[1,6]。受到影响的个体的变异是杂合的,在不受影响的家庭和个人中未观察到[6]。
在已报告的730insG突变的家系中,突变重新发生不止一次。再一次说明了LOR区域是一个突变的热点区域,由于六个连续的G核苷酸在DNA复制过程中引起了一个滑移 [10]。
3 问题与展望
Cx26的变异在皮肤疾病和耳聋中所起的作用尚未完全清楚。基本的分子机制可能涉及细胞间缝隙连接的直接破坏或者是变异蛋白质的异常相互作用导致的细胞死亡。然而对最近一例患此病患者的研究发现,该患者患有典型的残毁性的角化病,却同时伴有鱼鳞病和完全遗传性的耳聋,该患者发现有p.Gly59Ser的变异。需要继续研究GJB2基因的p.Gly59Ser变异是如何引起残毁性掌跖角化病的各种症状。
由于变异型残毁性掌跖角化病的患者数量实在有限,基因型和表型之间的关系并不容易得到[3]。患病家系中不同的临床表现应该被认为是表型的连续,从而引出了别的相关基因存在的假设:LOR 基因内的多态性或者存在不同的修饰基因,影响了残毁性掌跖角化病的发病机制和临床表型[8]。
表1
两种残毁性掌跖角化病对比
典型残毁性掌跖角化病变异型残毁性掌跖角化病
突变基因GJB2LOR
突变基因编码蛋白连接蛋白26 (Cx26)兜甲蛋白 (loricrin)
突变类型错义突变插入突变
突变方式p.Asp66His,p.Gly130Val,p.Gly59Ser730insG,662insT,709insC
本文为全文原貌 未安装PDF浏览器用户请先下载安装 原版全文 特有伴随症状伴有听力丧失伴有鱼鳞病
发生频率相对更多见相对更少见
染色体定位13q11-q121q21
参 考 文 献
[1] Korge BP. Loricrin mutation in Vohwinkel’s keratoderma is unique to the variant with ichthyosis. Invest Dermatol, 1997,109(4):604-610.
[2] 殷鑫浈.掌跖角化病及其致病基因研究进展.国外医学皮肤性病学分册,2004,(1):29-31.
[3] Snoeckx, R. Mutation analysis of the GJB2 (connexin 26) gene in Egypt. Hum Mutat,2005,26:60-61.
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[5] Brown CW. A novel GJB2 (connexin 26) mutation,F142L, in a patient with unusual mucocutaneous findings and deafness. J Invest Dermatol,2003,121:1221-1223.
[6] Maestrini E. A molecular defect in loricrin, the major component of the cornified cell envelope, underlies Vohwinkel’s syndrome. Nat Genet,1996,13:70-77.
[7] Rikkert L Snoeckx. Mutation Analysis of the GJB2 (Connexin 26) Gene in Egypt.Human Mutation,2005,online.
[8] B Drera. De novo occurrence of the 730insG recurrent mutation in an Italian family with the ichthyotic variant of Vohwinkel syndrome, loricrin keratoderma. Clin Genet, 2008,73: 85-88.
[9] Armstrong DK. A novel insertional mutation in loricrin in Vohwinkel’s keratoderma. J Invest Dermatol 1998,111:702-4.
[10] O’Driscoll J. A recurrent mutation in the loricrin gene underlies the ichthyotic variant of Vohwinkel syndrome. Clin Exp Dermatol,2002,27:243-246.
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