甘油三酯高吃非诺贝特 非诺贝特有效降低甘油三酯、改善血管病变风险的循证研究
时间：2019-01-25 05:23:55 来源：达达文档网 本文已影响 人 
糖尿病动脉粥样硬化干预研究(DAIS) 动脉粥样硬化是糖尿病，尤其是2型糖尿病最常见的并发症。研究表明，血脂异常可增加糖尿病患者冠心病的风险。DAIS是第一个揭示通过治疗血脂异常可延缓2型糖尿病患者冠状动脉病变进展的研究。
DAIS是一个与世界卫生组织协作完成的随机、双盲、安慰剂对照的多中心研究，由加拿大、芬兰、法国、瑞典等4个国家的11个研究中心参与完成。该研究中共入选了418例40～65岁血糖控制良好、伴有轻度血脂异常的2型糖尿病患者，这些患者至少有1处造影可见的冠状动脉粥样硬化病变。所有可能的针对冠心病的干预措施必须在6个月之内完成。患者随机分成两组，微粒化非诺贝特治疗组(200 mg/日，n=207)和安慰剂组(n=211)，治疗周期＞3年。通过血管造影监测动脉粥样硬化的变化情况。
结果发现，与安慰剂组相比，微粒化非诺贝特治疗组患者总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和甘油三酯（TG）水平获得了显著改善；冠状动脉最小腔径平均进展速度(缩小速度)延缓了40%(-0.10 mm vs -0.06 mm，P＝0.029)；比较两组患者冠状动脉狭窄的百分比则发现，微粒化非诺贝特治疗组的冠状动脉狭窄速度延缓了42%(3.65% vs 2.11%，P＝0.020)。也就是说，微粒化非诺贝特治疗显著改善了血管造影所示冠心病病变的进展。
DAIS研究结果显示，非诺贝特组的临床事件(死亡、心肌梗死、中风、CABG、PTCA或因心绞痛住院)比安慰剂组减少了23%。由于DAIS研究目的不是观察临床终点，观察病例数较少而且时间较短(3年)不足以评价临床终点，该差异不具有统计学意义。但是这一结果至少揭示了对这些病人可能有临床获益的好处。
DAIS的结果表明，通过积极治疗使血脂恢复正常，特别是降低TG和升高高密度脂蛋白，将显著地减少2型糖尿病病人动脉粥样硬化的危险。因此，笔者建议，所有的2型糖尿病病人必须每年测1次血脂水平，并及时纠正血脂异常。
非诺贝特干预糖尿病与终点事件研究(FIELD)
糖尿病患者典型的血脂异常表现为高TG、低HDL-C、小而密的LDL-C水平升高，这种致动脉粥样硬化性血脂异常能导致心血管风险增加。贝特类药物可纠正糖尿病患者的这种血脂紊乱，但是否能够减少心血管风险尚缺乏大规模临床试验的证据。基于这一背景，由63个中心联合进行的大规模、随机、双盲、安慰剂对照试验FIELD研究观察了200 mg非诺贝特在糖尿病患者中预防心血管疾病的有效性和安全性。
FIELD研究中，受试者为9 795例2型糖尿病患者，年龄50～75岁。其中 2 131例患者患有心血管疾病，7 664例无心血管疾病。受试者首先经过16周的准备期后被随机分成两组，治疗组服用非诺贝特200 mg/日(n=4 895)，对照组服用安慰剂(n=4 900)。其中安慰剂组和非诺贝特治疗组分别有17%和8%的受试者服用了他汀类治疗。平均随访时间为5年。研究设计的一级终点事件为冠心病死亡和非致死性心肌梗死。二级终点事件为总心血管事件、冠状动脉和外周血管重建、脑卒中、冠心病导致的死亡、所有心血管病导致的死亡、全因死亡。三级终点事件为肾脏疾病进展、糖尿病视网膜病变的激光治疗、血管性和神经性截肢术、因心绞痛住院。
研究结果显示，非诺贝特治疗使二级终点总心血管事件减少11%(P=0.035)，主要是非致死性心肌梗死减少24%(P=0.01)和冠状动脉血管重建的需求减少21%(P=0.003)。并且非诺贝特能减少微血管事件(降低白蛋白尿的进展达14%，因视网膜病变需要进行激光治疗的比例也显著减少)。
FIELD研究结果显示，非诺贝特200 mg/日显著降低所有患者因眼部并发症首次激光治疗需求率达31%(P=0.002)(图1)，这种获益起效快，在治疗8个月时，就已经观察到治疗组的这种获益，并随时间延长而增加。而对于累积激光治疗需求，非诺贝特作用更为显著，治疗后需要进行激光治疗的累积需求显著减少了37%(P=0.000 3)，而且这种改善并不能通过糖化血红蛋白的变化，或血压的降低来解释。
此外，FIELD研究的后续分析结果进一步表明，非诺贝特治疗后因微血管病变所致的截肢同样显著减少了47%(P=0.027)。
总之，FIELD研究结果表明，非诺贝特应用于这些糖尿病患者时，在减少大血管和微血管病变风险方面均有获益。即使因针对LDL-C而行他汀治疗的患者，加用非诺贝特也可进一步减少糖尿病相关的残存风险和微血管并发症。同时，FIELD研究也部分地证实了贝特与他汀联合治疗的安全性。
控制糖尿病患者心血管危险行动(ACCORD)试验研究
ACCORD试验研究是在北美77家医学中心、10 251例有高危心血管事件风险的中老年2型糖尿病患者中进行的随机、双盲、多中心、采用双因素2×2析因分析的大型研究，旨在验证对3个重要的心血管疾病危险因素(高血糖、血脂异常和高血压)的强化干预是否可降低2型糖尿病患者的心血管事件与微血管并发症。
ACCORD-Lipid研究是首个比较贝特联合他汀与他汀单用对2型糖尿病患者心血管事件影响的大型研究。其主要目的是了解在血糖和LDL-C得到良好控制的情况下，加用针对TG和HDL-C的治疗策略是否可以带来更多的大血管和微血管益处。该研究中，5 518例患者随机分成两组，辛伐他汀20～40 mg+非诺贝特54～160 mg治疗组和辛伐他汀20～40 mg+安慰剂治疗组。主要终点事件包括心血管死亡，非致死性心肌梗死和非致死性卒中。次要终点事件包括大血管事件扩展终点(主要结果+心肌血运重建术+因心力衰竭住院)、总死亡率和主要终点事件中的任意一种。
平均4.7年的随访显示，在他汀类治疗后LDL-C已达标的2型糖尿病患者中，对于合并致动脉粥样硬化血脂异常亚组［TG≥204 mg/dl(2.30 mmol/L)，同时HDL-C≤34 mg/dl(0.88 mmol/L)］的患者，联合非诺贝特治疗可以进一步减少复合终点事件达31%，绝对风险从17.3%下降至12.4%。仅需对20例患者治疗5年，就可预防一次心血管事件[需治疗例数(NNT)＝20]。见图2。
ACCORD-Eye亚组研究共纳入了2 856例患者，评估3种不同的治疗策略对2型糖尿病患者中视网膜病变(DR)发生和进展的影响。所有受试者在基线和随访4年时接受眼底照相检查。主要复合终点为按照ETDRS(早期治疗糖尿病视网膜病变研究)分类视网膜病变进展≥3级，以及因DR进展需接受光凝治疗或玻璃体切除术。
经4年随访，血脂分支试验中非诺贝特组(n=806)较安慰剂组(n=787)降低主要终点的相对风险达40%(6.5% vs 10.2%，P＝0.006)，绝对危险度降低3.7%，每治疗27例患者即可预防1例主要终点事件(NNT=27)，该效应独立于血糖水平，如图3。
此外，长达近5年的随访结果表明，非诺贝特与辛伐他汀联合用药并未增加辛伐他汀发生肌病、静脉血栓症或胰腺炎中任何一项疾病的风险。联合治疗组不良事件发生率与单用辛伐他汀组相似。
基于上述的研究的证据，2011年的《甘油三酯增高的血脂异常防治中国专家共识》指出，对于心血管疾病患者及其高危人群，经过2～3个月治疗性生活方式改善后若TG≥2.26 mmol/L，应启动药物治疗。选择何种调脂药物需根据患者LDL-C是否达标决定：LDL-C未达标者首选他汀治疗；LDL-C已达标者，非HDL-C成为治疗的次级目标，首选贝特类药物、烟酸或n-3脂肪酸治疗；基于现有疗效及安全性证据，需要联合应用他汀与贝特类药物时应首选非诺贝特。
最新发布的ESC/EAS血脂异常管理指南也明确指出：心血管高危患者通过生活方式的干预，TG仍旧＞2.3 mmol/L时，应该考虑降低TG的治疗，推荐等级如下：贝特类推荐等级Ⅰ级，证据水平为B；烟酸推荐等级Ⅱa级，证据水平为B；n-3脂肪酸推荐等级Ⅱa级，证据水平为B；他汀+烟酸推荐等级Ⅱa级，证据水平为A；他汀+贝特推荐等级Ⅱa级，证据水平为C；联用n-3脂肪酸推荐等级Ⅱb级，证据水平为B。
在对非诺贝特的临床研究的全面回顾之后，更能理解上述共识和指南对TG的治疗策略的推荐。对于高TG的心血管疾病高危患者，积极应用非诺贝特进行治疗，可以获得大血管和微血管两方面的长期获益。
