[神经性厌食症的药物治疗]神经性厌食症能自愈吗

　　【关键词】 神经性厌食症； 药物治疗； 随机对照试验；选择性5-羟色胺再摄取抑制剂；双作用机制抗抑郁剂；三环类抗抑郁药； 激素； 营养补充剂 　　中图分类号： R749.053 文献标识码：A 文章编号：1000-6729(2007)010-00725-03
　　
　　神经性厌食症（Anorexia Nervosa，AN）是一种患病率、死亡率较高，后果严重的精神疾患。AN患者极度关注体重与体形，使用不健康的方法减低体重并将其维持在低于正常的水平,常同时伴有内分泌紊乱，病程迁延反复，甚至在康复后留下不可逆后遗症。近几十年来，虽然临床上试用了各种药物对AN进行治疗，但对这些药物的确切疗效却缺乏系统的评价。为了研究各种药物在治疗AN中的有效性、安全性和可接受性，探讨与疗效相关的可能因素，本文根据West等推荐的科学证据强度评价体系［1］对1980至2006年间各国以中文或英文发表的考察AN药物治疗的随机对照试验 （RCTs）从11大类就25个项目（总分100）进行了评分，从中选出10篇质量较好的文献（60分以上）作为系统回顾的对象，综合分析了该领域主要的研究成果，并对今后的研究提出了展望。
　　这10篇入选文献分别报告了10项药物治疗试验（Medication Trials,简称MTs），研究对象总例数为459，每项研究的入组总例数从15到93不等,平均46例，每组例数在7-49之间，平均22例。上述研究的对象有4项为住院患者 ［2-5］，3项为住院或门诊患者［6-8］，2项为门诊患者［9-20］, 1项未予描述［11］。方法学方面有2项研究未描述盲法的使用［7,10］，其余8项研究均为双盲试验，10项研究中有3项进行了意向性分析［4,7,9］。
　　
　　1 药物的有效性
　　
　　入选的MTs主要考察了选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）［2，6，9］、去甲肾上腺素能和特异性5-羟色胺能抗抑郁药（NaSSA）［7］、三环类抗抑郁药（TCAs）［3,8］，激素［4，10-11］和营养补充剂［5］。AN治疗试验的主要结局指标是体重增加，其他结局指标包括AN的特征性心理问题改善（如对体形不满，追求苗条）, 疾病相关行为减少（如刻意节食、过度运动、暴食清除行为），月经周期恢复，抑郁和焦虑减轻等。
　　1.1 SSRIs 有3项研究分别在患者增重的不同阶段考察了氟西汀的疗效。第1项研究将31例平均年龄26岁、平均体重指数（BMI）15.0的女性住院患者随机分配到A组：（氟西汀，最大剂量60mg/d）和B组（安慰剂），治疗持续至患者达到理想体重（IBW）的90％以上并保持1-7周。结果两组的IBW百分比，进食态度和行为，抑郁、强迫症状和整体精神状态均有改进，A组的厌食行为和体形观念亦有好转，但上述指标的组间比较均无显著性差异［2］。第2项研究将39例平均年龄22-23岁、体重恢复到正常体重（ABW）的76%至100%、即将出院的女性患者随机分配到A组（氟西汀，最大剂量60mg/d）和B组（安慰剂），治疗为期1年，其间患者可接受门诊心理治疗。终点时A组比B组有更多的患者没有因病情反复而中途退出试验，在完成治疗的13例患者中A组的ABW百分比，进食强迫行为，抑郁、焦虑和强迫症状均有改善，但组间比较并无显著性差异，该研究的病例脱落率较高（A组47%，B组85%）［6］。第3项研究将93例平均年龄23岁、BMI恢复到19.0以上的女性门诊患者随机分配到A组（氟西汀，平均剂量63.5mg/d）和B组（安慰剂），治疗为期1年，两组均联合了个体认知行为治疗。结果两组中将BMI保持在18.5以上并完成治疗的患者比例相似,终点时复发率相似，复发时间亦无显著性差异，该研究的病例脱落率也较高（A组73.5%，B组68.5%）［9］。
　　1.2 NaSSA 1项研究将平均年龄19岁、平均体重34kg的38例女性和4例男性住院患者随机分配到A组（米氮平，30mg qn）和B组（SSRIs），治疗为期12周，并继以12周随访。治疗6周时A组的体重增加大于B组；治疗12周时两组的体重，抑郁和焦虑症状均有改善，但组间比较并无显著性差异；随访12周时，两组的体重保持在治疗结束时的水平［7］。
　　1.3 TCAs 1项研究将25例11-27岁的门诊或住院患者随机分配到A组（阿米替林，隔天增加50mg，直至最大剂量3mg/kg/d）和B组（安慰剂），所有患者同时接受常规精神科治疗（心理支持、个体治疗、家庭干预），住院患者还接受行为矫正治疗。结果除了A组的贪食症状有所改善外，两组的体重、抑郁、焦虑和强迫症状均无明显改善［8］。另1项研究将72例平均年龄21岁的女性住院患者随机分配到A组（阿米替林，160mg/d、B组（赛庚啶，32mg/d）和C组（安慰剂），治疗持续至患者达到目标体重或中途退出试验（最长持续90天）。结果B组的每日热量摄入明显高于其他两组，A、B两组比C组用较短时间达到目标体重，B组的抑郁评分优于C组［3］。
　　1.4 激素 1项考察激素替代治疗（HRT）的研究将48例年龄在16-42岁、病程6个月以上的女性门诊患者随机分配到A组（倍美力（0.625mg/d，第1-25天））加普维拉（5 mg/d，第16-25天）和B组（不用激素治疗），两组同时补充钙剂（1500mg/d），然后在平均1年半的时间里每6个月评估1次。终点时两组的骨密度均未明显增加，骨密度改变和缓解/康复（体重增长到IBW的85％以上且月经自动恢复）例数组间比较亦无显著性差异［10］。
　　1项考察重组人类生长激素（rhGH）的研究将年龄在12-18岁的14例女性和1例男性住院患者随机分配到A组（rhGH，15mg/kg/d）和B组（安慰剂，治疗最长持续28天。结果A组比B组用较少的天数在卧立位血压试验中恢复了正常的体位血压调节，但两组的体重增长率并无显著性差异［4］。
　　1项考察睾酮的研究将38例18-50岁的女性患者随机分配到A组（睾酮，150mg或300mg、经皮给予）和B组（安慰剂），治疗为期3周。终点时两组的体重无显著性差异，但A组比B组较少出现抑郁的加重［11］。
　　1.5 营养补充剂 1项研究将54例平均年龄22岁的女性住院患者随机分配到A组（锌营养补充剂，14mg/d、从入组第8天开始）和B组（安慰剂），治疗持续至患者在连续两周称重时体重增加均超过原来的10%。终点时A组的BMI增长率高于B组，但两组的体重增加和体脂增长率并无显著性差异，该研究的病例脱落率较高（A组39%，B组32%）［7］。
　　
　　2 药物的安全性和可接受性
　　
　　3项氟西汀研究在氟西汀组共观察到1例失眠和激动［2］、1例视力模糊［2］和1例自杀尝试［9］，由于资料有限，无法确定与氟西汀相关的不良反应在体重不足的AN患者和正常体重的其他精神疾病患者之间是否存在差异。米氮平研究未观察到严重不良反应，但米氮平组食欲亢进和嗜睡的发生率较高，SSRIs组胃肠道不适的发生率较高，米氮平组的依从性优于SSRIs组［7］。1项TCAs研究在阿米替林组观察到6例困倦、4例嘴干、2例发汗、2例低血压、1例视力模糊、1例尿潴留和1例白细胞减少，不良反应发生率高于安慰剂组［8］。另1项TCAs研究在阿米替林组亦观察到几例类似的不良反应，但其发生率与安慰剂组相比并无显著性差异，该研究在赛庚啶组没有观察到描述一致的不良反应［3］。在4项激素和营养补充剂的研究中， HRT引起了1例抑郁和1例高脂血症［10］，睾酮贴剂的主要不良反应是在药物敷贴部位有轻度皮肤刺痒［10］，未观察到生长激素和锌的不良反应 ［4,5］。
　　入选研究的病例脱落率最高达到71%，其中有4项超出了20%［3,5,6,9］，说明药物治疗的可接受性不高。
　　
　　3 与疗效相关的可能因素
　　
　　1项研究显示对伴有贪食症状的患者阿米替林的疗效优于赛庚啶，对不伴贪食症状的患者赛庚啶的疗效优于安慰剂［3］。另1项研究显示对体重低于IBW70%的女性患者HRT使骨密度增加得更多［10］。还有1项研究显示对基线测评时存在抑郁的患者睾酮能更好地减轻抑郁［10］。但由于这些亚群分析的样本量都非常小，所以结论只是提示性的。
　　入选研究中已知性别的受试者只有5例是男性。10项研究有8项在美国，1项在中国［7］，1项在加拿大［5］，但均未报告受试者种族。虽有1项rhGH研究单以青少年患者为对象［4］，1项睾酮研究单以成年患者为对象［11］，但没有研究根据年龄差异来分析结局指标。可见目前的资料尚不足以分析性别、种族、文化、年龄与疗效的相关性。
　　
　　4 评析与展望
　　
　　4.1 药物治疗策略的总体评价
　　从本文入选的设计比较严格的MTs可以得出如下结论：对体重不足的患者，SSRIs在体重、进食和情绪的改善上未显示出任何优越性；对体重基本恢复的患者，虽有1项研究提示SSRIs有助于减少复发［6］，但另1项样本量更大的研究却得出相反的结论［9］，考虑到二者的病例脱落率都超过了50%,故对此还有待继续研究。NaSSA在增加体重方面似乎优于SSRIs，可试用于体重不足的患者。TCAs对伴有贪食症状的患者疗效较好，还可能加快体重增长，但因这类药物在体重不足的患者中引起的不良反应较多，故临床仍须谨慎使用。赛庚啶似乎有利于增加体重，改善情绪，对无贪食症状的患者疗效较好。激素研究提示HRT可能使体重低于IBW70%的女性患者增加更多的骨密度，但对其他女性患者似无助益，而生长激素和睾酮亦可能改善某些症状。营养补充剂在治疗中的地位和作用尚未明确，但初步证据表明锌补充剂有增加体重的作用，可建议患者每天服用含锌的多维生素制剂。在使用抗抑郁药时应严密监测药品说明书上标注的严重不良反应，尤其是安非他酮可能在AN患者中引起癫痫发作增加。由于HRT可诱导人工周期，因此最好在增加体重使月经恢复后再使用。
　　另外还有一些文献报告了如下研究结果。第二代抗精神病药（特别是奥氮平、利培酮、喹硫平）对顽固抵抗体重增加、存在严重强迫思维或表现出妄想性否认的患者可能有用，但它们容易在营养不良的AN患者中引起严重的不良反应，应用时须权衡利弊，严密监测。餐前给予小剂量氯丙嗪或抗焦虑药可能减轻患者对进食的预期焦虑，但须警惕苯二氮艹卓类药物依赖的发生。对AN合并抑郁可试用舒必利，氢化可的松拮抗剂亦可能对AN有一定疗效。促动力药可用于缓解恢复进食阶段的腹胀和腹痛，一些中药（如资生丸、补阳还五汤加减）可能有助于调节肠胃，改善营养。如果患者停经达6个月以上，应监测其骨密度，预防骨质疏松。虽然尚无证据表明钙或维生素D补充剂能够逆转降低的骨密度，不过当钙的饮食摄入不足时应考虑补充钙剂，如果患者缺乏日照可给予维生素D补充剂。
　　综上所述，药物治疗不能明显增加患者的体重或改善患者的病理心理，因此单独使用药物治疗AN是不适当的，尤其在改变患者的进食态度和行为上必须配合心理干预。
　　
　　4.2 支持证据的强度
　　总体来说，研究AN的MTs非常有限，设计较为严格的RCTs则更少，在药物治疗的有效性、安全性、可接受性，疗效的相关因素方面没有较强的证据，尤其在性别、年龄、种族、文化与疗效的相关性上几乎不存在支持证据。本文入选的研究虽然都是设计比较严格的RCTs，但几乎未得出一致而确切的结论，而且研究本身还存在如下方法学缺陷：研究的样本量小，病例脱落率高，不进行意向性分析，对随机化方法和盲法缺乏明确描述和统一标准，没有注意治疗试验所固有的研究对象内部的重复设计，诊断标准和结局指标缺乏一致性。由此可见，支持AN药物治疗的临床证据非常缺乏，现有证据均较弱，有必要加强研究力度。
　　
　　4.3 研究展望
　　对目前临床正在使用、提示可能有效的药物，应扩大样本量、增加青少年患者、改进方法学缺陷、进行重复性试验以肯定其疗效、明确其适应证，研究设计应使用能够进行直接比较的结局指标和统计学方法。比较同一药物在不同剂量、给药方式、治疗时间情况下的疗效，确定各种药物的最佳用法和用量。延长随访时间至1年以上，充分考察疗效的持续时间。比较与药物或疾病本身相关的不良反应在体重不足的AN患者、体重恢复正常的AN患者和其他精神疾病患者之间，在成年与青少年患者之间是否存在差异，考察并确定各种药物的适用对象和安全剂量。进一步研究非典型抗精神病药、新型双作用机制抗抑郁剂对AN的疗效，开发能够纠正AN的核心神经生物学异常（如食欲调节激素胃泌素和来普汀的失调、中枢5-羟色胺系统的功能紊乱），防治不良临床后遗症（如骨质疏松），且更容易被患者接受的新药。广泛开展多中心临床试验，降低研究样本的病例脱落率，加强统计学检验效能，提高支持证据的强度。描述受试者的疾病亚型、病程长短、共患疾病、年龄、性别、种族及文化等，进行亚群分析，考察这些因素与疗效的相关性，从而提高研究结果的可推广性。增加药物治疗联合心理干预的临床试验，考察不同的联合治疗对AN的有效性，评价多学科干预的治疗效果，确定最佳组合方案，研究不同治疗强度、治疗方案的适应证。
　　
　　参考文献
　　1 West SL, King V, Carey TS et al. Systems to Rate the Strength of Scientific Evidence. Evidence Report, Technology Assessment No. 47. Rockville, Md.: Agency for Healthcare Research and Quality. AHRQ Publication No. 02-E016, 2002.
　　2 Attia E, Haiman C, Walsh BT, et al. Does fluoxetine augment the inpatient treatment of anorexia nervosa? Am J Psychiatry, 1998, 155(4): 548-551.
　　3 Halmi KA, Eckert E, LaDu TJ, et al. Anorexia nervosa. Treatment efficacy of cyproheptadine and amitriptyline. Arch Gen Psychiatry, 1986, 43(2): 177- 181.
　　4 Hill K, Bucuvalas J, McClain C, et al. Pilot study of growth hormone administration during the refeeding of malnourished anorexia nervosa patients. J Child Adolesc Psychopharmacol, 2000, 10(1): 3-8.
　　5 Birmingham CL, Goldner EM, Bakan R. Controlled trial of zinc supplementation in anorexia nervosa. Int J Eat Disord, 1994, 15(3): 251-255.
　　6 Kaye WH, Nagata T, Weltzin TE, et al. Double�blind placebo�controlled administration of fluoxetine in restricting�and restricting�purging�type anorexia nervosa. Biol Psychiatry, 2001, 49(7): 644-652.
　　7 陈玉龙，王霞. 米氮平治疗神经性厌食症的疗效对照研究. 中国心理卫生杂志, 2005, 19(9): 640-642.
　　8 Biederman J, Herzog DB, Rivinus TM, et al. Amitriptyline in the treatment of anorexia nervosa: a double�blind, placebo�controlled study. J Clin Psychopharmacol, 1985, 5(1): 10-16.
　　9 Walsh BT, Kaplan AS, Attia E, et al. Fluoxetine after weight restoration in anorexia nervosa: a randomized controlled trial. J Am Med Associat, 2006, 295(22): 2605-2612.
　　10 Klibanski A, Biller BM, Schoenfeld DA, et al. The effects of estrogen administration on trabecular bone loss in young women with anorexia nervosa. J Clin Endocrinol Metab, 1995, 80(3): 898-904.
　　11 Miller KK, Grieco KA, Klibanski A. Testosterone administration in women with anorexia nervosa. J Clin Endocrinol Metab, 2005, 90(3): 1428-1433.
　　责任编辑：张卫华
　　2006-12-05收稿，2007-04-29修回