硫辛酸联合胰激肽原酶肠溶片治疗2型糖尿病周围神经病变的临床观察

张日东 石敏

[摘要] 目的 比較硫辛酸和硫辛酸联合胰激肽原酶肠溶片（怡开）对2型糖尿病周围神经病变的治疗效果。

方法 纳入2018年1月—2019年1月在南京医科大学附属淮安第一医院内分泌科住院的糖尿病周围神经病变患者60例，采用随机数字表法将患者分为观察组和对照组，每组30例。对照组给予硫辛酸静脉输注，观察组予以静脉输注硫辛酸联合怡开口服，治疗2周，分别评估两组临床疗效，治疗前后肌电图、氧化应激及炎症指标。

结果 治疗后，观察组治疗总有效率高于对照组（P < 0.05）;两组腓总神经、正中神经感觉传导速度（SNCV）及运动传导速度（MNCV）治疗前比较，差异无统计学意义（P > 0.05），治疗后，两组腓总神经、正中神经SNCV及MNCV均高于治疗前，且观察组腓总神经、正中神经SNCV及MNCV均高于对照组，差异均有统计学意义（均P < 0.05）;治疗前两组丙二醛（MDA）、活性氧（ROS）、晚期氧化蛋白产物（AOPPs）、超氧化物歧化酶（SOD）比较，差异无统计学意义（P > 0.05），治疗后两组MDA、ROS、AOPPs均低于治疗前，SOD高于治疗前，且观察组SOD高于对照组，而MDA、ROS、AOPPs低于对照组，差异均有统计学意义（均P < 0.05）;两组超敏C反应蛋白（hs-CPR）、白介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）治疗前比较，差异无统计学意义（P > 0.05），治疗后两组hs-CPR、IL-6、TNF-α均低于治疗前，且观察组hs-CPR、IL-6、TNF-α低于对照组，差异均有统计学意义（均P < 0.05）。

结论 静脉输注硫辛酸联合怡开口服可以切实改善2型糖尿病周围神经病变患者临床症状，可能与减轻氧化应激、改善微炎症状态有关，起到较好的协同效果，值得临床推广。

[关键词] 糖尿病神经病变;硫辛酸;胰激肽释放酶片

[中图分类号] R587.2          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2020）07（c）-0137-04

Clinical observation of Lipoic Acid combined with Pancreatic Kininogenase Enteric-Coated Tablets in the treatment of type 2 diabetic peripheral neuropathy

ZHANG Ridong   SHI Min

Department of Endocrinology， the Affiliated Huai′an No.1 People′s Hospital of Nanjing Medical University， Jiangsu Province， Huai′an   223300， China

[Abstract] Objective To compare the therapeutic effect of Lipoic Acid and Lipoic Acid combined with Pancreatic Kininogenase Enteric-Coated Tablets （Yikai） on type 2 diabetic peripheral neuropathy. Methods From January 2018 to January 2019， 60 patients with diabetic peripheral neuropathy were hospitalized in the Department of Endocrinology， the Affiliated Huai′an No.1 People′s Hospital of Nanjing Medical University were enrolled. The patients were divided into the observation group and the control group by random number table method， with 30 patients in each group. The control group was given intravenous infusion of Lipoic Acid， and the observation group was given intravenous infusion of Lipoic Acid combined with Yikai oral administration for two weeks. The clinical efficacy was evaluated， electromyography， oxidative stress and inflammation indexes of the two groups before and after treatment were evaluated respectively. Results After treatment， the total effective rate of the observation group was higher than that of the control group （P < 0.05）. Sensory conduction velocity （SNCV） and motor conduction velocity （MNCV） of the common peroneal and median nerves in the two groups were not significantly different from those before treatment （P > 0.05）. After treatment， SNCV and MNCV of the common peroneal nerve and median nerve in both groups were higher than those before treatment， and SNCV and MNCV of the observation group were higher than those of the control group， with statistically significant differences （all P < 0.05）. Malondialdehyde （MDA）， reactive oxygen species （ROS）， advanced oxidizing protein products （AOPPs） and superoxide dismutase （SOD） in the two groups were not significantly different before treatment （P > 0.05）. After treatment， MDA， ROS and AOPPs in both groups were lower than those before treatment， SOD was higher than that before treatment， SOD in the observation group was higher than that in the control group， while MDA， ROS and AOPPs were lower than those in the control group， with statistically significant differences （all P < 0.05）. Comparison of hypersensitive C-reactive protein （hs-CPR）， interleukin-6 （IL-6） and tumor necrosis factor-α （TNF-α） before treatment between the two groups showed no significant difference （P > 0.05）. After treatment， hs-CPR， IL-6 and TNF-α in the two groups were all lower than those before treatment， and hs-CPR， IL-6 and TNF-α in the observation group were lower than those in the control group， with statistically significant differences （all P < 0.05）. Conclusion Intravenous infusion of Lipoic Acid combined with Yikai oral administration can effectively improve the clinical symptoms of patients with type 2 diabetes peripheral neuropathy， which may be related to reducing oxidative stress and improving the state of micro-inflammation. It plays a good synergistic effect and is worthy of clinical promotion.

[Key words] Diabetic peripheral neuropathy; Lipoic Acid; Pancreatic Kininogenase Enteric-Coated Tablets

糖尿病周围神经病变（diabetic peripheral neuropathy，DPN）主要表现肢体感觉异常及疼痛麻木，易导致糖尿病足，使致残率及再入院率升高[1]。DPN约波及50%糖尿病患者[2]。DPN与糖尿病病程、血糖控制等因素相关，病程10年以上易出现[3]。DPN可导致截肢，早期诊断及预防极为重要[4-5]。DPN病因尚不明确，可能与氧化应激、晚期糖基化终末产物（AGE）-AGE受体-核因子、蛋白激酶C激活、综合发病机制假说等有关[6-8]。其中氧化应激被认为是DPN基本因素之一[9]。本文主要研究DPN患者应用硫辛酸和胰激肽原酶肠溶片对血清丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）、活性氧（ROS）、晚期氧化蛋白产物（AOPPs）、超敏C反应蛋白（hs-CPR）、白介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）及疗效的影响，为DPN治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

采用方便抽样方法，选取2018年1月—2019年1月在南京医科大学附属淮安第一医院内分泌科住院的60例DPN患者。纳入标准：①符合中国2型糖尿病防治指南（2017年版）中DPN诊断标准[3];②诊断糖尿病时或后出现神经病变;③四肢感觉异常、疼痛与麻木;④神经系统体检示浅、深感觉减退，肌电图示传导速度减慢。排除标准：①妊娠期或哺乳期妇女;②合并其他严重疾病;③有精神疾病;④其他原因导致的神经病变。按照随机数字表法分为对照组与观察组，每组30例，对照组男18例，女12例;年龄35～77岁，平均（56.7±7.2）岁;病程1～12年，平均（7.6±4.5）年。观察组男17例，女13例;年龄36～78岁，平均（55.7±6.8）岁;病程1～12年，平均（7.8±5.0）年。两组年龄、性别和病程比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。本研究通过医院医学伦理委员会批准，签署知情同意书。

1.2 治疗方法

两组在控制饮食及运动基础上，根据病情给予口服降糖药和/或胰岛素治疗，控制空腹血糖基线为7.0 mmol/L上下，餐后2 h血糖基线在10.0 mmol/L上下。对照组静脉应用硫辛酸（重庆药友制药有限公司，批号：H20066706，规格150 mg）600 mg qd;观察组静脉应用硫辛酸600 mg qd和胰激肽原酶肠溶片（怡开，常州千红生化制药股份有限，批号：H19993089，规格：240 U）240 U口服tid，均治疗两周。

1.3 评价方法及观察指标

①治疗前、后留取两组空腹静脉血5 mL，分离血清后-80℃冰箱中保存。样本均于半个月内检测完毕。血清SOD、MDA、ROS、AOPPs、hs-CRP、IL-6、TNF-α使用酶联免疫吸附试验（ELISA）法检测。②参考宗海军文献[10]，患者肢体不适使用视觉模拟量表（VAS）评测，具体分值为0～10分，分数越高表示肢体不适感越重。治疗结果为：①显效：VAS下降幅度在80%以上。②有效：VAS下降幅度在20%～80%。③无效：VAS下降幅度<20%。总有效率=（显效+有效）例数/总例数×100%。肌电图检测患者腓总神经、正中神经感觉传导速度（SNCV）及运动传导速度（MNCV）。

1.4 统计学方法

采用SPSS 18.0软件对所得数据进行统计学分析，计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验;计数资料采用百分率表示，组间比较采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床总有效率比较

观察组临床总有效率高于对照组临床总有效率（P < 0.05）。见表1。

2.2 两组治疗前后肌电图比较

两组腓总、正中神经SNCV及MNCV治疗前比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。治疗后，两组腓总、正中神经SNCV及MNCV均高于治疗前，且观察组腓总、正中神经SNCV及MNCV高于对照组，差异均有统计学意义（均P < 0.05）。见表2。

2.3 两组治疗前后血清SOD、MDA、ROS、AOPPs水平比较

两组SOD、MDA、ROS、AOPPs治疗前比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。治疗后两组MDA、ROS、AOPPs均低于治疗前，SOD高于治疗前，且观察组SOD高于对照组，而MDA、ROS、AOPPs低于对照组，差异均有统计学意义（均P < 0.05）。见表3。

2.4 两组治疗前后血清hs-CRP、IL-6、TNF-α水平比较

两组CPR、IL-6、TNF-α治疗前比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。治疗后两组CPR、IL-6、TNF-α均低于治疗前，且观察组CPR、IL-6、TNF-α低于对照组，差异均有统计学意义（均P < 0.05）。见表4。

3 讨论

目前全球糖尿患者数日益增长，糖尿病前期及糖尿病患者已达7.03亿[11]。中国糖尿病患病率约为10.4%[12]。糖尿病病程25年者，DPN患病率为50%[13]。目前DPN病因尚不明确，可能与糖基化终产物形成、氧化应激、蛋白激酶C激活和血管神经缺氧有关，其中氧化应激能够直接诱发DPN[14]。微血管病变和代谢因素参与DPN发生和进展，其中氧化应激和微炎症状态是促进上述损伤的共同通路[15]。

氧化应激参与DPN发生和发展，机体及细胞氧化应激加重，从而导致机体微血管损害，進而改变神经微环境，从而影响神经微循环，导致神经血流灌注减少，DPN发生和发展[16]。本研究怡开联合硫辛酸治疗DPN，考虑糖尿病本身是一个微炎症性疾病，本研究探讨硫辛酸联合怡开除改善氧化应激之外，对于炎症状态有无影响。本研究结果显示观察组疗效、神经传导速度及氧化应激均较前好转，推测二者联合可能存在协同效应。硫辛酸抑制脂质过氧化，清除机体氧化反应下产生的不利化合物，抑制机体和神经细胞内氧化状态，从而导致神经血管内血流量增多，导致神经传导加速，内部机制可能与改善氧化应激相关[17]。DPN患者病程长，机体处于高凝状态，容易导致血栓形成，怡开可以激活血液纤溶酶原，提高血液纤溶系统活性，抵抗血小板聚集，降低机体高凝状态，溶解高凝状态下形成的微小血栓，同时作用于血管内皮细胞，减少血管内皮素的产生和释放，从而改善机体血流供应，进而加强机体运动和感觉神经传导速度。

本研究结果中观察组炎症指标较前好转，提示一定程度上改善了炎症状态，具体原因不是很明确，推测氧化应激为糖尿病多种发病机制之一，DPN患者体内处于氧化应激状态，而氧化应激可导致细胞内核因子κB激活，从而引发瀑布样炎症反应，导致炎症因子激活和释放[18]。慢性炎症可使血管和神经元对缺血再灌注损伤更敏感，是导致DPN持续发展的重要因素之一[19]，其中IL-6能促进血管增强黏附力，加速内皮细胞炎症损伤，核因子-κB（NF-κB）参与外伤性神经损伤后的炎症、免疫等多种生理病理过程[20]。本研究结果中观察组治疗后血清超敏CRP、IL-6和TNF-α水平均明显低于对照组，这可能意味着联合治疗减轻了DPN患者微炎症状态。不过，由于本研究例数较少，存在一定的局限性，需要更多的病例研究去证实，相关机制研究需要进一步研究。

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（收稿日期：2020-01-21）