补肾化瘀方联合西药治疗脑小血管病的临床研究

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[摘要] 目的 觀察补肾化瘀方联合西药干预脑小血管病（CSVD）患者的临床疗效。 方法 收集252例CSVD受试者，病例来源于上海市第六人民医院、上海市第八人民医院，研究时限为2015年3月～2017年12月。将所有患者分为补肾化瘀干预组、安慰剂对照组，每组126例。疗程24周，分别于干预0、12、24周检测：24 h动态血压;血清总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2hPBG）、糖化血红蛋白（HbA1c），比较两组干预前后上述各指标的变化水平，同时比较两组干预0、24周记忆与执行筛查量表（MES）的评分变化。 结果 两组干预前24 h平均收缩压、24 h平均舒张压、TC、TG、LDL-C、HDL-C、FBG、2hPBG、HbA1c比较，差异均无统计学意义（P > 0.05）;干预后，两组24 h平均收缩压、24 h平均舒张压、TC、TG、LDL-C、FBG均较干预前显著下降，HDL-C均较干预前显著升高，补肾化瘀干预组干预后HbA1c显著低于干预前，差异有统计学意义（P < 0.05或P < 0.01）;两组干预后2hPBG与干预前比较差异均无统计学意义（P > 0.05）;两组干预后上述各指标比较差异均无统计学意义（P > 0.05）。干预后，两组MES评分均较治疗前显著提高，且补肾化瘀干预组MES评分显著高于安慰剂对照组，差异有高度统计学意义（P < 0.01）。全分析集统计结果与符合方案集统计结果一致。 结论 补肾化瘀方联合西药基础治疗干预CSVD可降低血压、血脂、HbA1c，提高MES评分，有助于延缓或阻断CSVD患者从轻度认知障碍到严重认知障碍、最终发展为痴呆的演变过程。

[关键词] 脑小血管病;补肾化瘀方;危险因素;记忆与执行筛查量表

[中图分类号] R743          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2019）07（c）-0138-05

Clinical study of Bushen Huayu Prescription combined with Western medicine in the treatment of cerebral small vessel disease

LIANG Fang1   HUO Qingping1   CHEN Xu2   ZHAO Yuwu3

1.Department of Traditional Chinese Medicine， Shanghai Sixth People′s Hospital， Shanghai   200233， China; 2.Department of Neurology， Shanghai Eighth People′s Hospital， Shanghai   200233， China; 3.Department of Neurology， Shanghai Sixth People′s Hospital， Shanghai   200233， China

[Abstract] Objective To observe the curative effect of Bushen Huayu Prescription combined with Western medicine for intervenion of cerebral small vessel disease （CSVD）. Methods Total 252 subjects with CSVD were collected， the patients were from Shanghai Sixth People′s Hospital and Shanghai Eighth People′s Hospital， the time limit was from March 2015 to December 2017. All patients were divided into Bushen Huayu intervention group and placebo control group， with 126 cases in each group. The course was 24 weeks， the indices were detected at 0， 12， 24 weeks after intervention： 24 h ambulatory blood pressure; serum total cholesterol （TC）， triglyceride （TG）， high density lipoprotein cholesterol （HDL-C）， low density lipoprotein cholesterol （LDL-C）， fasting blood glucose （FBG）， 2-hour post-meal blood glucose （2hPBG）， glycosylated hemoglobin （HbA1c）， the changes of all indices above between two groups were compared before and after intervention， at the same time， and the changes of memory and executive screening scale （MES） of the two groups were compared at 0， 24 weeks after intervention. Results Before intervention， there were no statistically significant differences of the mean systolic blood pressure in 24 hours， mean diastolic blood pressure in 24 hours， TC， TG， LDL-C， HDL-C， FBG， 2hPBG and HbA1c between the two groups （P > 0.05）; after intervention， the systolic blood pressure in 24 hours， mean diastolic blood pressure in 24 hours， TC， TG， LDL-C， FBG in the two groups were significantly lower than those before intervention， HDL-C were significantly higher than those before intervention， the level of HbA1c in the Bushen Huayu intervention group was lower than that before intervention， with statistically significant differences （P < 0.05 or P < 0.01）; there was no statistically signifcant difference of 2hPBG in the two groups after intervention compared with those before intervention （P > 0.05）; there were no statistically significant differences of the indices above between the two groups after intervention （P > 0.05）. After intervention， the scores of MES in the two groups were all higher than those before intervention， and the score of MES in Bushen Huayu intervention group was higher than that in placebo control group， the differences were highly statistically signifcant （P < 0.01）. The statistical results of full analysis set were consistent with per protocol set. Conclusion Bushen Huayu Prescription combined with basci Western medicine for intervenion of CSVD can decrease blood pressure， blood lipid， HbA1c， and increase MES scores， which is helpful to delay or block the evolution process of CSVD patients from mild cognitive impairment to severe cognitive impairment， and to dementia finally.

[Key words] Cerebral small vessel disease; Bushen Huayu Prescription; Risk factors; Memory and executive screening scale

随着人口老龄化的加速、脑血管病危险因素的高发，以及神经影像学技术的普及和广泛应用，脑小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）2008年已跻身于世界卒中日的主题，受到医学界的广泛关注。国外资料显示CSVD占所有缺血性卒中的25%左右[1]，且与年龄相关，是卒中患病率的5倍之多[2]。我国是卒中高发国家，目前症状性卒中的患病率为400/10万～700/10万，以此估算我国CSVD患者近4000万[3]。CSVD具有致动脉粥样硬化性卒中相同的危险因素，包括高龄、高血压病、糖尿病、脂代谢异常、吸烟、酗酒等等，其中增龄（衰老）、高血压病和糖尿病是最为明确且重要的独立危险因素[4-5]。卒中和痴呆是CSVD的最主要临床特征。由于迄今对痴呆的阻断或治疗缺乏有效手段或药物，因此早期识别和干预CSVD，降低卒中和血管性痴呆的发病刻不容缓。

中医学对增龄衰老者以补肾益智、强劲筋骨即“技巧出，肾作强”的治疗传统悠久，且补肾抗衰老理论业已证实。尼莫地平是目前治疗本病具有循证医学依据的药物[6-7]，其延缓CSVD患者认知障碍病程进展的获益来自本身对脑缺血的改善;活血化瘀是中医学治疗缺血性疾病的优势所在。据此，我们推测中医学补肾化瘀应该有助于提高本病目前的临床疗效，并改善或阻断CSVD患者慢性进展性神经精神功能障碍的病程。笔者依据这一理论观点设计了本研究，评价补肾化瘀联合西药干预CSVD患者的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 病例采集

收集252例CSVD受试者，病例来源于上海市第六人民医院、上海市第八人民医院，研究时限为2015年3月～2017年12月。

1.2 诊断标准

1.2.1 中医肾虚血瘀证型诊断标准  主证：①腰酸膝软，或头晕目眩;②舌质紫暗或有瘀斑，或舌下脉络青紫。兼证：①耳鸣;②健忘;③脉沉细涩[8]。符合主证2项，同时兼证符合1～2项即可。

1.2.2 CSVD诊断标准  ①临床表现：无症状性腔隙性脑梗死、脑微出血（CMB）和部分白质疏松、各类腔隙综合征和血管性认知功能障碍;②影像学表现：腔隙性梗死（LI）或腔隙或脑白质病变（WML）或血管周围间隙扩大或脑微出血（CMB）[9]。

1.3 纳入与排除标准

1.3.1 纳入标准  ①符合上述中西医诊断标准;②经头颅MRI检查未发现脑大血管病变或颅内肿瘤;③年龄50～80岁;④蒙特利尔认知评估量表（MoCA）≤26分，记忆与执行筛查量表（MES）≤75分;⑤通过医院伦理审批，受试者自愿参加研究并签署知情同意书。

1.3.2 排除标准  ①严重肝肾功能不全者;②过敏体质或对多种药物过敏者;③合并其他严重疾病者，如恶性肿瘤、重度营养不良、精神障碍等。

1.4 分组与干预方法

1.4.1 分组  所有符合条件的入组受试者均签署知情同意书，并均接受本试验干预方案。252例受试者采用中央随机系统、区组分层随机化方法，由DAS for IWRS实施随机序列分配、随机隐藏、按访视周期发放药品、动态药品供应和电子应急信件管理，按1∶1比例随机分配至补肾化瘀干预组或安慰剂对照组，每组各126例。

1.4.2 干预方法  补肾化瘀干预组给予补肾化瘀方免煎颗粒（江苏天江天阴药业有限公司生产，相当于含生药肉苁蓉20 g、地龙12 g、丹参10 g、郁金10 g、益智仁12 g）7.5 g/d+尼莫地平（上海信誼天平药业有限公司生产，生产批号：11141202）100 mg/d;安慰剂对照组给予安慰剂免煎颗粒（主要成分为糊精，由江苏天江天阴药业有限公司生产）7.5 g/d+尼莫地平100 mg/d。两组均视个体情况给予降压、降糖、调脂、抗栓等基础内科治疗。

1.5 观察指标

干预0、12、24周检测项目：①生化指标（采用酶法），包括血清总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、空腹血糖（FBG）（干预12周未检测）、餐后2 h血糖（2hPBG）（干预12周未检测）、糖化血红蛋白（HbA1c），比较受试者干预前后的变化水平。②24 h动态血压监测。

干预0、24周采用问卷的形式调查受试者记忆与执行筛查量表（MES）评分，MES满分100分，记忆因子50分，执行因子50分[10]。

1.6 统计学方法

采用SPSS 17.0统计软件分析处理。计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验;计数资料采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较

两组符合方案集（PPS）及全分析集（FAS）患者性别、年龄比较，差异均无统计学意义（均P > 0.05），具有可比性。见表1。

2.2 两组干预前后血脂水平比较

干预后，两组TC、TG、LDL-C水平均较干预前显著降低，HDL-C均较干预前显著升高，差异均有统计学意义（P < 0.05或P < 0.01）。补肾化瘀干预组干预后24周HDL-C明显高于干预后12周，差异有统计学意义（P < 0.05）。两组干预后LDL-C均明显低于干预后12周，差异有统计学意义（P < 0.05或P < 0.01）。两组干预前后组间比较差异均无统计学意义（P > 0.05）。FAS统计结果与PFS结果一致。见表2。

2.3 兩组干预前后24 h平均血压、HbA1c、FBG、2hPBG比较

干预后，两组24 h平均收缩压、24 h平均舒张压、FBG均较干预前显著降低，差异有统计学意义（P < 0.05或P < 0.01）。补肾化瘀干预组干预后HbA1c显著低于干预前（P < 0.01），而安慰剂对照组组内干预前后HbA1c比较差异无统计学意义（P > 0.05）。两组组内干预前后2hPBG比较差异无统计学意义（P > 0.05）。两组干预前后上述各指标组间比较差异均无统计学意义（P > 0.05）。FAS统计结果与PPS结果一致。见表3。

2.4 两组干预前后MES评分比较

干预后，两组MES评分较干预前显著升高，差异有高度统计学意义（P < 0.01）。补肾化瘀干预组干预后MES评分明显高于安慰剂对照组，差异有高度统计学意义（P < 0.01）。FAS统计结果与PPS结果一致。见表4。

3 讨论

CSVD泛指脑的小穿支动脉和小动脉（直径40～200 μm）、毛细血管及小静脉的各种病变所导致的临床、认知、影像学及病理表现的综合征，除少数单基因遗传性者外，多为散发性。临床表现以卒中（深部小梗死、脑出血）、认知和情感障碍及总体功能下降为主，影像学上则突出表现为腔隙性梗死，腔隙、脑白质病变，血管周围间隙扩大及脑微出血等[4-5，11-12]。临床上常见的CSVD血管病理改变为小动脉硬化，主要表现微粥样硬化斑（microatheroma）、脂质玻璃样变性、纤维素样坏死及微动脉瘤、脑深部白质出血、微血管迂曲、毛细血管密度减少。

我国有关CSVD的流行病学数据，主要来自队列研究和社区人群调查。采用OCSP 分类方法[13]，国内4个城市的调查显示，腔隙性者占缺血性卒中的42.3%[14];采用TOAST分型[15]缺血性卒中病因分类，2007～2008年中国国家卒中登记的住院患者中，小动脉闭塞型（SAO）占17.2%[16]。结果提示CSVD在我国的发病不容乐观，给社会和家庭带来沉重的经济和社会负担。

目前国内外专门针对CSVD患者的卒中和认知障碍二级预防的试验证据还很少，但临床经验和多项临床实验的亚组分析显示，降压、抗栓和他汀调脂被认为是主要的干预手段。皮质下小卒中（SPS3）二级预防研究及尼莫地平研究显示有助于预防卒中复发及认知功能衰退，也是迄今为止干预CSVD患者认知障碍的最具权威的循证依据[6-7]。

中医学素无“脑小血管病”病名，但据其临床表现，可归属于“中风”“眩晕”“头痛”“健忘”“痴呆”“虚损”等疾病的范畴。中医学认为本病的主要病机是本虚标实，虚实夹杂。本虚以增龄肾之精气亏虚为主，标实以血瘀为著。《灵枢·海论》曰“脑为髓海”，肾中精气化髓充脑，肾虚髓亏是人体衰老的核心，也是老年患者认知功能障碍的本质所在，研究证实补肾中药可有效增强细胞能量代谢、胆碱能神经细胞数量与功能和神经营养因子表达，减少神经毒素生成，改善患者的认知功能障碍[14]。CSVD患者多系中年之后元气渐衰，五脏不和，肾精气亏损，津水日涸，髓海空虚，脑络失养，脑脉瘀滞，日久脏腑功能愈损，气血失和，痰浊内生，痰瘀互结，虚实夹杂。故补肾化瘀为其治疗大法，并应贯穿治疗始终。

本项目组在多年治疗缺血性脑血管病经验方稳消方的基础上，汲取中药现代研究成果，针对本病肾虚为本，瘀、痰为标的病机特点，创立由肉苁蓉、水蛭、地龙、丹参、郁金、益智仁组成的补肾化瘀方。方中肉苁蓉补肾壮阳，填精补髓，悦色延年为君药，主要成分苯乙醇苷类具有抗衰老、改善认知功能、神经保护作用[17-19];水蛭逐恶血，破血癥，不伤新血，入血分不损气分，有效成分水蛭素具有抗凝、溶栓、降低血黏度、抑制血小板聚集、抗炎、脑保护等作用[20-24];地龙活血化瘀、祛风通络，内养脏腑，外通经络，主要溶栓成分可改善微循环，既抗凝又不影响止血[25-28];丹参走血分，通血脉，活血化瘀，清心除烦，主要成分可抗氧化、抗凝血、抗血栓形成、调血脂、保护内皮细胞、清除自由基[29-31]。水蛭、地龙、丹参三药活血化瘀通络，合为臣药;郁金行气活血化痰，益智仁益肾补肾，为佐使。诸药合用，共奏补肾化瘀、化痰通络之功;标本兼顾，调整脏腑功能，使血脉通畅，瘀去新生，气化复常，痰浊得消，经络得通，清窍复聪。目前国内干预CSVD的研究涉猎不多，其相关研究缺乏多中心、双盲，存在病例少、治疗周期短等缺陷。

本研究对252例明确诊断且符合入组条件的CSVD受试者进行随机、双盲、安慰剂平行对照临床研究，结果显示：补肾化瘀方联合西药基础治疗干预CSVD，可降低血压、血脂、HbA1c，提高MES评分，有助于提高其临床疗效，延缓或阻断CSVD患者轻度认知障碍到严重认知障碍、最终发展为痴呆的演变过程，临床疗效明显优于单一西医治疗。由此，我们有理由相信中医学活血化瘀对改善CSVD患者脑的小血管硬化、狭窄所致的缺血、低灌注极有裨益，并与补肾相得益彰，真正实现多环节、多靶点的整体干预的治疗目标。

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