小剂量递增法服用厄贝沙坦治疗肝硬化腹水:厄贝沙坦片价格多少

　　[摘要] 目的 探讨小剂量递增法服用厄贝沙坦治疗肝硬化腹水的治疗效果及安全性。方法 选择75例肝硬化患者，在护肝、对症支持等治疗基础上，随机分成观察组（42例）和对照组（33例）。对比观察治疗前后2组症状、尿量、腹水变化、血浆肾素活性、血浆血管紧张素Ⅱ、醛固酮、尿微量蛋白、24h尿钠等指标，并观察不良反应。结果 观察组治疗后每日尿量、腹水变化与对照组治疗前后比较，差异有统计学意义（P＜0.05），治疗后的观察组与对照组血浆肾素活性、血浆血管紧张素Ⅱ、醛固酮、尿微量蛋白及24h尿钠等比较，差异有统计学意义（P＜0.05），但有少量观察组患者的治疗效果不佳，且出现低血压及头晕等不适。结论 对于Child-Pugh A级及Child-Pugh B级患者，在常规治疗基础上使用小剂量递增法服用厄贝沙坦治疗肝硬化腹水效果显著，安全性较好。
　　[关键词] 肝硬化；腹水；厄贝沙坦；小剂量递增；肾素活性；血浆血管紧张素Ⅱ；醛固酮；24h尿钠；尿微量蛋白
　　[中图分类号] R575.2 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2011）23-36-03
　　
　　Clinical Observation of Dose Escalated Irbesartan on Cirrhosis Ascites
　　LIN Ne YING Weixing LI Rongzhou
　　Department of Gastroenterology，the Third Affiliated Hospital of Wenzhou Medical College，Ruian 325200，China.
　　
　　[Abstract] Objective To investigate the effects and safety of dose escalated irbesartan treatment of cirrhosis ascites. Methods 75 patients with cirrhosis，based on the treatment of liver protection and symptomatic support，were randomly divided into observation group（42 cases）and control group（33 cases）. Two group compared the indicators before and after treatment：symptoms，urine output，ascites changes，plasma renin activity（PRA），plasma angiotensinⅡ（AⅡ），aldosterone（PAC），urine protein，urinary sodium excretion per 24h（UNa+），etc. And adverse reactions were observed also. Results The daily urine output，ascites changes of observation group after treatment compared with those of the control group（both before and after treatment），the difference was statistically significant（P＜0.05）. Compare the indicators（PRA，AⅡ，PAC， urine protein and UNa+）between the observation group and the control group after treatment，the difference was statistically significant（P＜0.05）. But few treatment effect were not beautiful in patient"s of the observation group，and adverse reaction of hypotension and dizzy were obseved. Conclusion For the Child-Pugh A and Child-Pugh B class cirrhosis patients，the effect of dose-escalated Irbesartan based on the conventional treatment was significantly and security.
　　[Key words] Cirrhosis ascites；ARB；Irbesartan；Dose escalation；Plasma renin activity；AngiotensinⅡ；Aldosterone；Urinary sodium excretion per 24h；Urine protein
　　
　　肝硬化腹水是晚期肝硬化常见的临床表现。肝硬化患者存在不同程度的肾功能障碍[1]。近年研究发现ACEI及ARB类药物可以治疗肝硬化腹水。对于血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）制剂治疗肝硬化腹水，目前众多研究结果差别较大，有报道认为其可能诱发肝肾综合征。但我们发现，这些研究均为单一剂量或简单的剂量递增，故较易引起肝硬化失代偿期患者血流动力学异常，从而诱发肝肾综合征。因此，本课题以厄贝沙坦片（一种ARB制剂）小剂量递增法治疗肝硬化腹水，以探讨其治疗效果及安全性。
　　1 资料与方法
　　1.1 一般资料
　　根据中华医学会传染病与寄生虫病分会、肝病学分会2000年9月修订的诊断标准，选择我院2010年2月～2011年4月消化内科住院的肝硬化腹水患者75例，其中男47例，女28例，平均年龄（46.0±9.5）岁。已经排除心、脑、肾疾病，无自发性腹膜炎或其他感染性疾病，无近期上消化道出血。在试验前未行腹腔穿刺放腹水。并排除下列情况：①严重肝功能衰竭：血清总胆红素＞85μmol/L、INR＞2、肝性脑病；②肾功能不全：血清肌酐＞133μmol/L；③低血压：收缩压＜12.0kPa；④2周内有曲张静脉出血史及服用β受体阻滞剂和利尿剂者；⑤Child-Pugh分级C级。75例肝硬化失代偿期患者采用改良的随机化胜者优先原则分为观察组（42例）和对照组（33例）。两组患者年龄、性别、肝功能Child-Pugh分级以及治疗前的腹水量（B超估计下腹腔腹水深度）及尿量均有可比性，见表1。
　　 注：观察组与对照组相比，*P＞0.05
　　1.2 研究方法
　　所有符合入选标准的肝硬化患者均于入选后次日晨起空腹测量血压、心率、肝功、肾功及24h尿量、腹水量等情况，然后随机分设两个亚组进行治疗，观察组在常规治疗的基础上给予口服厄贝沙坦片（生产单位：赛诺菲民生；批号：1867，1870，1887），起始剂量为50mg，每周增加剂量50mg一次，直至150mg。对照组予限制钠水的摄入、保肝、利尿、补充白蛋白等综合治疗。治疗开始后严密监测每一位患者的血压、心率及有无严重并发症，最终测得服药前及用药后2周以下各项指标1次：腹水量、血浆肾素活性（PRA）、血管紧张素Ⅱ（AⅡ）、血浆醛固酮浓度（PAC）、24h尿钠（UNa+）、微量白蛋白（MA）和β2-微球蛋白（β2-MG）等。肝功能及B超检测腹水量1周1次；B超检测医师为同一人，检查单日上午空腹并排空小便，测平卧位下腹腔腹水深度；每日饮水量控制在500mL以内；对于血钠高于130mmol/L者，控制氯化钠每日摄入量1～2g左右；低于130mmol/L者，不限盐甚至纠正低钠血症；对于血浆白蛋白小于30g/L，输人血白蛋白10g，qod，并每3～4d复查血浆白蛋白1次，直至大于30g/L。观察两组这些指标的影响情况。
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　　血浆肾素活性、血管紧张素Ⅱ、醛固酮测定：清晨卧床空腹抽取肘静脉血4mL，采用RIA法测定（试剂盒由杭州爱迪康医学检验中心提供）。尿微量蛋白测定：采集首次晨尿作为尿标本，离心后取上清液待测。尿微量蛋白检测指标包括尿微量白蛋白、β2-微球蛋白值，采用速率散射比浊法测定。
　　1.4 疗效判定标准
　　参照《病毒性肝炎防治方案》[2]，结合正常人24h平均尿量为1500mL及临床经验，分为疗效显著（即为显效）：治疗7d内尿量增加，24h尿量在1600～2500mL，4周内腹水完全消退，B超示腹水消失，症状与浮肿体征消失；有效：治疗2周内尿量增加，每日尿量在1000～1500mL，腹水减少，症状明显减轻，但治疗4周腹水仍未完全消退，症状与体征部分好转，B超示腹水减至3.0cm以下；无效：症状无改善，B超示腹水未减少甚至增加。B超检测腹水量用下腹腔腹水深度表示。
　　1.5 统计学处理
　　采用SPSS11.5软件包进行统计学处理，计量资料采用（χ±s）差表示，采用t检验，计数资料比较用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。
　　2 结果
　　2.1 两组腹水变化情况比较
　　观察组中4例治疗无效，其中3例在服用厄贝沙坦时出现头晕、乏力、血压下降（低于90/60mmHg），在终止服药后给予补充白蛋白、纠正低钠血症等常规方法治疗后逐渐好转，血压恢复正常。此3例患者的血浆白蛋白低于25g/L或血钠低于120mmol/L，其中有2例服药前平均血压低于100/70mmHg，提示其基础血压偏低。本次研究的病例均未出现上消化道出血及肝性脑病等其他严重并发症。见表2。
　　 注：观察组和对照组的治疗显效率分别为71.4％（30/42）和48.5％（16/33），两组比较差异有统计学意义（χ2=4.10，P＜0.05），而无效率分别为9.5%（4/42）和9.1%（3/33），两组比较差异无统计学意义（χ2=0.004，P＞0.05）；平均消退天数观察组比对照组明显缩短，差异有统计学意义（t=5.78，P＜0.05）。
　　2.2 两组血浆肾素活性（PRA）、血管紧张素Ⅱ（AⅡ）、醛固酮（PAC）、24h尿钠（UNa+）、尿微量白蛋白（MA）、β2-微球蛋白（β2-MG）检测结果比较
　　见表3。
　　3 讨论
　　肝硬化是常见疾病，肾素-血管紧张素-醛固酮（RAS）系统一直被认为是肝硬化时钠潴留的主要原因，同时RAS的改变属继发性，且通常表现为活性增强[3]。腹水大量形成时，由于总血管容量增加而有效循环血容量不足激活交感神经系统与RAS，ATⅡ分泌增加并激活醛固酮与抗利尿激素引起肾脏对水钠重吸收增加，补充扩张血管的血容量，增高门静脉压力；同时激活的交感神经和儿茶酚胺还刺激血管收缩、升高门静脉压力同时，进一步加重肾脏低灌流和肾功能衰竭[4-6]。
　　厄贝沙坦是一种血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB），在心血管疾病治疗中已广泛使用。从理论上讲，ARB可以阻断交感神经系统、肾素－血管紧张素－醛固酮系统的过度激活，从而减轻钠水潴留，增加尿钠的排泄，甚至可以降低肝内血管的阻力，并有抗肝纤维化作用。但对于ARB制剂治疗肝硬化腹水，目前众多研究结果相差甚远，有研究认为有明显疗效，但也有报道认为其可能诱发肝肾综合征，故对于其治疗肝硬化腹水持怀疑态度[7]。我们发现，这些研究均为单一剂量或简单的剂量递增，且未将Child-Pugh C级患者排除。使用ACEI或ARB药物引起肝硬化失代偿期患者血流动力学异常可能是其诱发肝肾综合征的原因。但我们从β受体阻滞剂小剂量递增法治疗心衰中得到启示，肝硬化腹水和心衰都存在神经体液代偿机制，肾素－血管紧张素（RAS）和交感－肾上腺素系统（SAS）的活性增高。因此由小剂量渐增的方法，最大程度地避免了ARB对血流动力学的不良影响，达到阻断过度激活的RAAS系统，提高安全性。
　　实验中观察组在应用小剂量递增法服用厄贝沙坦后，其显效率较对照组差异有统计学意义，故基本已经达到预期治疗腹水的效果。治疗后血浆PRA、AⅡ、PAC水平较对照组差异有统计学意义，提示ARB类药物可能通过抑制RAAS来增强利尿效果。治疗后观察组的尿钠明显增加，表明ARB类药物确实可以通过增加尿钠的排泄，促进腹水消退。而由于低钠饮食等各种因素可以影响肾素活性及醛固酮水平，而治疗开始后使用了低钠饮食的因素，故对其治疗前后的对比将无意义。治疗后的MA及β2-MG对比治疗前及对照组治疗后有减少（P＜0.05），提示ARB小剂量递增使用后能减少尿微量蛋白，对肾功能有保护作用，研究结果与ACEI或ARB在慢性肾炎应用中减少尿蛋白的作用相似。
　　本实验将Child-Pugh C级病例排除在外，本已经避免了大多数可能出现的严重后果，特别是肝肾综合征。但本研究中有3例患者出现血压低、头晕等不良反应，而这3例患者虽为Child-Pugh B级，但积分达11分，接近C级，他们均有严重的低蛋白血症，低于25g/L，有的有重度低钠血症，且患者基础血压偏低。本研究样本量虽有限，但仍可提示对于有严重低蛋白血症、重度低钠血症及基础血压偏低的患者，在肝硬化腹水中应用ARB时应慎重。但我们的研究中并无一例出现严重的并发症，故其仍具有较好的安全性。总之，ARB类药物在小剂量递增的情况，最大限度地避免了对肝硬化血流动力学的不良影响，达到阻断过度激活的RAAS系统，促进了尿钠的排泄，加快了腹水的消退，缩短了住院时间，有较好的安全性，值得推广。
　　[参考文献]
　　[1] 林勇，戴福仁，应卫星，等.普奈洛尔治疗肝硬化腹水及其对肾素、血管紧张素和醛固酮系统的影响[J].中国医师杂志，2009，11（6）：854-855.
　　[2] 中华医学会传染病与寄生虫病学分会和肝病学分会. 病毒性肝炎防治方案[J]. 中华内科杂志，2001，40（1）：62.
　　[3] 杨柳，刘海林. 血浆肾素、血管紧张素Ⅱ和醛固酮与肝纤维化关系的实验研究[J]. 肝脏，2007，12（3）：188-190.
　　[4] 宋仕玲，龚作炯. 肾素-血管紧张素系统在肝病中的作用[J]. 人民军医，2004，47（12）：739-741.
　　[5] Colle I，De Vriese AS，Van vlierberghe H，et al. Systemic and splanchnic haemodynamic effects of sildenafi1 in an in vivo animal model of cirrhosis support for a risk in cirhotic patients[J]. Liver Int，2004，24（1）：63-68.
　　[6] 张晶，魏红山，李定国. 管紧张素与肝硬化[J]. 中华消化杂志，2002，22（6）：363-365.
　　[7] 王毅，李绍白. 肝硬化病人肾素-血管紧张素-醛固酮系统变化及疏甲丙脯酸的应用[J]. 临床肝胆病杂志，1991，7（2）：74-75.
　　（收稿日期：2011-05-30）
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