借超分子“印迹模板”的自主作用解开金（山）银花纷争

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[摘要]自2005年版《中国药典》将金（山）银花分列后，纷争便不断上演，且愈演愈烈。尽管《中国药典》将“双花”分列，却没有给出两者在中药药性、功效主治、用法用量的差异以及具体解决办法，难以使中药行业人员信服。众所周知，在漫长的中药入药史上，一药多种，一种多药的现象俯首可拾；到底能合能分应该由临床等效情况确定。透过2015年版《中国药典》，仍可看出金（山）银花之纷争仍未找到科学的解决办法，这可能欠缺对中医临床治病的“异病同治”、“同病异治”与“同证多方”、“一方多证”的用药规律全面分析；更没有深邃分析中药多成分与经络脏腑作用超分子“印迹模板”自主作用规律；也没有关注中药复方多成分的有效性与安全性评价技术的进步；仍然受到了“一药一构一效”唯成分论用药模式影响；再加上中药临床前与临床中的生物等效性研究方法贫匮，终使问题得不到解决。金（山）银花分合列之争表象是地域经济、药物有效性与安全性的生物等效性之争，实际上却是中医药学科临床辨证施治治病的原理之争；更确切地说是中西医治病用药的药物观念之争。该文将梳理金（山）银花研究现状，结合中医临床治病的整体辨证施治与遣药组方治病的“异病同治”、“同病异治”与“同证多方”、“一方多证”的规律；运用超分子“印迹模板”自主作用规律阐明金（山）银花的“异质等效”的中药药理特有规律；并提出金（山）银花生物等效性的研究方法，为解决金（山）花的分合问题，促进中药材产业的发展奠定基础。

[关键词]金（山）银花；异质等效；超分子化学；印迹模板；中医药基础理论；气析；中药药理学；中医药现代化；经络脏腑；分子拓扑学；分子连接性指数

金银花为忍冬科植物忍冬Lonicera japonica Thunb的干燥花蕾或带初开的花，主产于山东、陕西、河南等北方多省种植地[1]；山银花为忍冬科植物灰毡毛忍冬L macranthoides HandMazz、红腺忍冬L hypoglauca Miq、华南忍冬L confusa DC和黄褐毛忍冬Lfulvotomentosa Hsu et SCCheng的干燥花蕾或带初开的花，主产于四川、湖南、广东等南方多省种植地[2]。两者原同属金银花，具有清热解毒、疏散风热的功能，主治痈肿疗疮、喉痹、丹毒、热毒血痢、风热感冒、温病发热等病症[3]。自2005年版《中国药典》将金（山）银花分列后，便纷争便不断，至今还没有找到解决问题的方法。基于上述情况，本文先梳理金（山）银花研究现状，再结合中医临床治病与遣药组方规律，结合超分子“印迹模板”自主作用规律尝试着探讨金（山）银花“异质等效”的解决之策。

从生物超分子的角度来说，金（山）银花都是超分子体，其有效成分群为客体小分子，亦“印迹模板”；不溶于水的无效成分为药渣，组织物，亦主体分子。金（山）银花入药之争本质是两者能否作为同一饮片品种的归属之争，其核心问题是怎样建立起中药饮片品种的归属研究技术去正确评价不同饮片的临床等效性。由于药物药效作用决定其构效关系，更确切地说决定了药物对效应体所形成的超分子的活性作用位点，抽象为“印迹模板”。因此只要证明金（山）银花的“印迹模板”作用特征相同，亦印迹行为相同，就能证明两者的“异质等效”现象。

1金（山）银花的用药现状及“异质等效”问题的提出

金（山）银花药用历史悠久，首载于南朝陶弘景的《名医别录》。1963年版《中国药典》规定，金银花原植物为忍冬科植物忍冬L japonica Thub.；1977年版《中国药典》在金银花标准中增加3个品种来源，即华南忍冬、红腺忍冬、毛花柱忍冬。2000年版《中国药典》规定忍冬科植物忍冬、红腺忍冬、华南忍冬和毛花柱忍冬4种植物为金银花药材的法定植物来源；2005年后，《中国药典》将灰毡毛忍冬、华南忍冬、红腺忍冬、毛花柱忍冬作为山银花，并与金银花分别入列[4]，但药典对两者的性味与归经、功能与主治、用法与用量的描述相同。随着药典收载的分离，南方多省种植的山银花遭遇“滑铁卢”般处境，市场价格一下子就跌了70%，使山银花产业损失上千亿。其中湖南省受损共有9个县区，药材面积达300万亩（1平方米=0001 5亩），年产25万吨，按每斤50元计（金银花达150元），市场价值250亿元（750亿元），达湖南省经济的1%以上[5]，堪称损失重大。

金（山）银花中的药效物质包括挥发油、环烯醚萜类、黄酮类、三萜及其皂苷、有机酸、无机元素等多种类型，但具体的成分及含量却相差较大。从现有文献统计，金银花中检测出挥发油成分包括环氧芳樟醇（双花醇）、芳樟醇等192种[69]，而山银花中仅报道出69种挥发油成分[1012]；环烯醚萜类成分中金银花共检测到包括马钱素、獐牙菜苷等36种成分，而山银花中仅检测到13种[1319]；黄酮类成分中，两者均含木犀草素、槲皮素、苜蓿素7O新橙皮糖苷等10种成分，但金银花中还检测到木犀草苷、金丝桃苷、槲皮素7OβD葡萄糖苷等11个成分[2024]；此外，三萜及其皂苷成分、有机酸成分在金、山银花中亦存在差异[2531]。在成分含量上两者相差甚远，例如东平邑金银花中木犀草苷的质量分数为0073 9%，而湖南怀化的山银花中没有检测到木犀草苷[32]；重庆秀山的山银花绿原酸质量分数高达903%，远高于山东平邑金银花中绿原酸（408%）[33]。

尽管两者药效物质在种类和含量上存在差异，但两者临床上长期混用，药用功效并无显著性差异，这一用药现象不好用现代药理学解释。因此中药多成分的药理作用除了遵循传统的药理学作用规律外，还应该有自己的表观药理学作用规律，也就是中药多成分所产生的药理综合作用是诸成分“印迹模板”对人体印迹作用的结果，中药复方的综合作用是建立在超分子“印迹模板”特征基础上叠加结果，既与单个分子结构有关，更确切地说与各成分的“印迹模板”特征攸关，可体现“异质等效”。作出这个结论是基于中医药长期临床治病用药规律。

2“异病同治”、“同病异治”与“同证多方”、“一方多证”的中医临床用药规律是异质等效最好佐证

异质等效是指具有不同化学结构而体现出相同（似）的“印迹模板”作用规律。尽管药物的化学结构不同，但产生相同（似）药效作用位点的“印迹模板”，这是实现异质的基础。在中医药长期的临床治病过程就能瞧出药物与人体两者“印迹模板”作用的辨证关系：中医治病侧重的是症候而非单纯的疾病表象，对于疾病表象相似但症候悬殊的“同病”现象以不同的方法去施治；反之对于疾病表象不同但症候相同的“异病”现象则以相同的方法治疗，即“异病同治”和“同病异治”规律。“异病同治”为“同质异效”的临床治疗结果，亦同一种“印迹模板”可作用不同疾病的同一“印迹模板”位点；“同病异治”应为“异质等效”的临床治疗表现，亦结构不同的物质通过相同“印迹模板”作用同一疾病；比如“消渴”和“肺痨”2种不同病象但都属于“阴虚火旺”与“阴阳两虚”症候，因而在中医治疗上大同小异，这主要是两病所产生的病理性“印迹模板”分子相近，可采用相应的“印迹模板”进行治疗[3435]。“证”“方”之间的关系宛若“锁”“匙”之间的对应关系，“一方一证”对应“一钥一锁”，指的是“印迹模板”对应关系，而非药物的分子结构对应关系，就好像钥匙与锁孔之间只要卡槽结构匹配，而不管钥匙把柄是什么花样。因此同一药物结构对于不同病证可体现不同的“印迹模板”作用特性；同时不同结构药物分子可以体现相同（似）的“印迹模板”作用特征。故中医的“方”“证”关联是建立在动态变化了的“印迹模板”作用基础上，这样从药物结构属性上就会出现“多钥一锁”或“一钥多锁”的情况，即所谓的“同证多方”和“一方多证”的现象，但实际上是变化了的药物结构“钥锁”却遵循不变的“印迹模板”匹配规律。如《伤寒论》中：“少阴病，四逆，其人或咳，或悸，或小便不利，或腹中痛，或泄利下重者，四逆散主之。”即四逆散既治阳郁厥逆证，又疗肝脾不和，体现了一方多证的治疗情况[36]；再如宋代《太平圣惠方·治肾气不足诸方》中分别列有磁石散、熟干地黄散、肉从蓉散、石龙芮丸和天雄丸等5个处方，都是治疗肾气虚证，反映的是同证多方的治疗情况[37]。从中医治病的“同病异治”与“异病同治”规律到用药“同证多方”与“一方多证”情况，可以看出病证与药物在“印迹模板”的相对稳定而对药物成分结构的相对动态，这就是异质等效的临床治疗学基础。运用这一规律才有可能展开对金（山）银花异质等效现象的研究。

3单成分“一药一构一效”用药观无法解决金（山）银花多成分的异质等效现象

药效对应是研究单成分药物的基本思路，反应的是药物成分与机体靶点受体对应结合的规律，然而这种“一药一构一效”的对应关系却无法解决金（山）银花多成分的异质等效现象。金（山）银花中的药效物质包括挥发油、环烯醚萜类、黄酮类、三萜及其皂苷、有机酸、无机元素等多种类型成分，但从具体的药物结构属性方面很难说明两者的作用联系；然金（山）银花的长期临床用药规律与现代药理研究表明具有抗病原微生物、抗炎、解热、保肝、抗生育、止血、免疫调节、降血脂、中枢兴奋等作用，临床上主要用于热毒血痢、风热感冒、多种感染、炎症、高热症、高脂血症、肿瘤放疗、化疗口干等症的治疗且体现临床等效现象。复杂的成分与药效之间的对应叠加规律表明，金（山）银花的异质等效现象后面还有稳定的构效对应关系，也就是药物的结构不同但活性构效关系却相同，亦药物空间点阵作用实际关系相同[38]，这就是多成分结构具相同（似）的“印迹模板”作用关系。因此传统的“一药一构一效”无法阐明这种对应关系，超分子的“印迹模板”构效作用关系可以解决这一棘手问题。

4超分子“印迹模板“自主作用规律是阐明中药异质等效现象的现代科学基础

超分子“印迹模板”理论可用来阐明物质的异质等效性，印迹模板的概念来源于Fischer的酶与底物作用的“锁与钥匙模型”以及Pauling提出的抗体形成学说，与药理学经典的受体配体理论具有极大的相似性，能解释受体配体理论。但又与其有不同之处，是指以某一特定的目标分子（模板分子、印迹分子、烙印分子）为模板，制备对该分子具有特异选择性聚合物的过程，其属于超分子化学中主客体化学研究范畴，能体现自组织、自组装、自识别与自复制的特点[39]。超分子“印迹模板”概念是化学上的分子结构概念，是“在空间结构和结合位点上能完全匹配的模板物”，对中药成分来说既是其分子结构的空间活性结构，也可以说是活性原子团的空间排列点阵，能从化学物质的本源上说明主客体分子（在一定程度下是受体配体理论）的普遍作用规律。例如吗啡、喷他佐辛、哌替啶、芬太尼、美沙酮等均可与脑啡肽竞争性结合作用于大脑阿片受体，起到相同的中枢镇痛作用，然而吗啡、喷他佐辛、哌替啶、芬太尼、美沙酮等镇痛药的结构与由酪氨酸、甘氨酸、苯丙氨酸与亮氨酸组成的亮氨酸脑啡肽和由酪氨酸、甘氨酸、苯丙氨酸与蛋氨酸组成甲硫氨酸脑啡肽的结构相差千里[40]。这就说明产生同样的药理作用可以由不同的物质组织，因此单用受体配体、结构配体理论不能做深层次解析，只能将吗啡肽受体的三点结合抽象成“印迹模板”的空间结构表达。同样对于金（山）银花的异质等效现象只能用高于经典构效关系的超分子“印迹模板”理论来阐述其作用核心之所在：不同物质可以以相同“印迹模板”作用于相一致“印迹模板”的病证，这种“印迹模板”的作用特征可以通过体外的印迹能力，亦印迹指数的测定[41]、分子连接指数大小和体内的网络代谢动力学来进行等效性比较。

5金（山）银花用药异质等效纷争的具体解决系统方案

51建立中药超分子化学的研究体系

建立超分子化学研究体系，阐明中药与人体经络脏腑间“印迹模板”自主作用的“气析”规律，为“异质等效”科学规律的阐明奠定基础。目前超分子化学研究方法有量子化学和统计热力学方法2种，但均适用体外分析。

511体外分析方法[48]量子化学方法：有Ab initio HartreeFock（HF） SCF，微扰（MP）和密度泛函理论（DFT）等方法，多适用于分子较小的超分体系，DFT方法可适用于生物大分子计算，但目前还处于起步阶段。由于大分子量子化学计算存在一定困难，目前还有2种基于分子结构与能量匹配的超分子结构研究方法。一种是分子对接，根据配体与受体作用的“锁钥原理”，模拟小分子主体与客体生物大分子相互作用，通过静电、氢键、疏水、范德华等作用自主识别。通过结构对接计算，可以预测两者间的结合模式和亲和力，从而进行超分子结构预测性分析。另一种是在简化了的量子化学基础上建立的分子拓扑学指数理论，采用Wiener，Hosoya，Randic等分子指数量化研究其与分子性质的关系[49]，借用此法可进行中药超分子结构研究。实验方法有多种，用波谱学方法研究分子间弱相互作用已成为实验研究的主要手段。如采用红外光谱法，形成了超分子体系时，相互作用部位或基团伸缩振动受到影响，从而吸收峰频率发生一系列的位移，根据位移可对超分子体系间选择性作用力作半定量研究；核磁共振法，形成超分子体系时，选择性部位原子的化学环境发生变化，根据化学位移发生变化的值可研究超分子体系的弱相互作用；分子散射法是对于简单超分子体系给出精确的分子间相互作用势函数，根据散射数据可以确定超分子体系的弱相互作用， 但不适用于复杂的超分子体系；X射线单晶衍射法则可通过键长及键角直观地确定超分子体系的弱相互作用力，另外还有可见光谱、荧光光谱、圆二色光谱、电位法和色谱法等。热力学方法：主要是研究过程的状态函数变量，可用 Schneid提出的成对作用的自由能线性估算方法进行超分子自由能变的研究[50]，可得到较满意的结果。

512体内分析方法在体外实验的基础上，根据中药各成分的结构，再根据超分子自主作用原理，推测出可能的超分子结构，再根据抗体捕获法，先将中药成分注入动物体内产生抗体，分离抗体，包埋抗体，再对中药成分进行捕获，可以初步确定能构成超分子的成分。再采用正交设计实验，可能形成超分子成分取“用”与“不用”两水平，同样采用免疫捕获指纹图谱法分析其差异，根据成分缺失的连锁关系可以确定哪些成分相互作用组成超分子结构，再根据体外的表观分子量大小、指纹图谱成分的含量就可以确定其结合的分子数目。另再采用网络动力学方程算得各成分间与抗体IgG的作用平衡常数，一致者（一定范围）可能为一个超分子群体，最后体外与体内综合分析得出超分子的结构特征[51]。对于超分子结构特征可采用网络动力学方程算得各成分间与网络靶点（指标）的作用平衡常数，一致者（一定范围）为一个超分子群体，其动力学平衡量比关系为其超分子组成结构关系。

513印迹作用的测定①印迹聚合物的制备[43]：传统的印迹聚合物的制备都是以单成分作为功能单体，本项目中印迹聚合物是以中药全成分进行制备，是中药或中药复方全成分印迹聚合物的创始，而印迹聚合物是后面印迹吸附常数与印迹指数测定的前提，因此制备印迹聚合物尤为关键；②印迹指数的测定[40]：印迹指数测定过程中需模拟高效液相原理进行测定，印迹聚合物充当固定相并填装于液相柱中，中药提取液充当流动相，然后进行高压高速洗脱。

52金（山）银花“印迹模板”特征与印迹作用等效性的评价

521金（山）银花超分子主客体分子的分离基于中药超分子理论，中药主客体分子的分离实质就是从巨复中药超分子体中洗脱模板小分子而保留母体“印迹模板”空间的过程，包括中药成分提取和溶出。因此，通过对金（山）银花中成分的充分提取和溶出即可实现其超分子主客体分子分离，可采用常用的中药提取分离方法。同时还要研究金（山）银花成分的主要合成途径，阐明主客分子间的结合方式。

522金（山）银花客体分子的分子连接性指数计算对分离的金（山）银花客体分子采用HPLCMS技术，与已知成分比较确定其可能存在的化学成分。按照前述的分子连接性指数计算公式计算出金（山）银花的各成分分子连接性指数，同类型平均分子连接性指数，整体成分的平均分子连接性指数，从而估算金（山）银花分子“印迹模板”差异。

523金（山）银花超分子主客体分子交叉印迹的等效性评价对金（山）银花主客体分子分离后，可得到金（山）银花提取液（客体分子）及药渣（主体分子）。为了验证其印迹等效性，采用亲合色谱原理，将金（山）银花药渣干燥过筛后分别装填于玻璃洗脱柱中，交叉洗脱两者的提取液，通过液相测得洗脱前后溶液的浓度，根据公式计算出吸附常数值，实现两者超分子主客体分子交叉对比，从而对金（山）银花的印迹模板等效性进行评价。

524金（山）银花客体分子的印迹动力学实验交叉对分离得到的金（山）银花客体分子进行印迹聚合物合成，制得除去模板分子的聚合物，然后对不同溶剂的金（山）银花提取液（客体分子）进行吸附动力学实验，测定各成分的吸附动力学平衡常数，比较金（山）银花的印迹动力学行为。

53基于金（山）银花“印迹模板”自主印迹作用的体内等效性评价

531金（山）银花客体分子体内代谢物及分子连接性指数研究对已分离得到的金（山）银花提取液进行大鼠灌胃，按药物动力学运用HPLCMS检测ADME过程的成分代谢规律，计算分子连接指数和药物动力学参数，比较两者代谢产物的体内等效性情况。

532金（山）银花客体分子体内代谢产物的交叉印迹的等效性评价分别将金（山）银花提取成分制备成印迹聚合物，将金、山银花制得的印迹聚合物分别装填于废弃液相柱中，充当固定相，此后对上述血样交叉进行层格动力学，再对比两者图谱的差异和吸附动力学平衡常数。

533金（山）银花客体的生物等（毒）效性评价采用网络药理学与谱（毒）效学方法进行研究，在药效学、毒效学的基础上，进行网络动力学、谱动学、谱效动学及谱毒效动力学研究，阐明各成分的谱效动力学、谱毒效动力学关系，从而获得金（山）银花整体的生物利用度，结合印迹动力学结果进行生物等（毒）效性评价。

综上所述，本文在前文超分子化学对中医药理论特殊影响的基础上，首次运用超分子“印迹模板”的自主作用规律对金（山）银花纷争实质进行求索讨征，首次从超分子“印迹模板”作用的角度阐述了中药异质等效规律及其研究方法，提出了运用中药材超分子“印迹模板”作用，结合中药定量谱学、网络药理学来解决金（山）银花异质等效问题，为最终确定金（山）银花分合，同时为建立现代的中药饮片品种的确定方法，促进中药材产业的发展奠定理论和实验基础。

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[责任编辑曹阳阳]