环吡酮胺阴道栓对阴道粘膜刺激性和过敏性试验研究
时间：2021-04-23 07:59:45 来源：达达文档网 本文已影响 人 
【摘要】 目的 为了考察环吡酮胺阴道栓阴道粘膜用药的安全性。方法 以家兔和豚鼠为观察对象，进行环吡酮胺阴道栓对家兔阴道粘膜刺激性试验和环吡酮胺阴道栓对豚鼠阴道粘膜过敏性试验。结果 家兔完整阴道粘膜组和破损阴道粘膜组在连续7天接触受试药后，阴道粘膜均未见到异常分泌物，无充血、水肿和坏死等症状，病理检查，无炎症性细胞浸润和组织细胞坏死现象，表明环吡酮胺阴道栓对家兔完整阴道粘膜组和破损阴道粘膜组均无刺激性；豚鼠阴道粘膜接触环吡酮胺阴道栓致敏后14天激发，豚鼠阴道粘膜干净，未见异常分泌物，无充血、水肿。结论 表明环吡酮胺阴道栓对豚鼠阴道粘膜无明显致敏。
【关键词】 环吡酮胺；刺激性；过敏性；阴道栓
doi：10.3969/j.issn.1004-7484（x）.2014.05.046 文章编号：1004-7484（2014）-05-2448-02
【Abstract】Objective To investigate drug safety of ciclopirox olamine pessary for vagina mucosa.Method An irritation test with ciclopirox olamine pessary to vaginal mucosa of rabbit and hypersusceptibility test with ciclopirox olamine pessary to vagina mucosa of guinea pigs are performed.Result After continuously administration of ciclopirox olamine pessary for 7 days，the integrate vagina mucosa group and damaged vagina mucosa group of rabbits show no symptom of abnormal discharge，hyperaemia，edema，necrosis，etc，and inflammatory cell accumulation and histiocytic necrotizing are not found in pathological examination，indicating that ciclopirox olamine pessary has no irritation to vagina mucosa of rabbit in the both groups.After continuously allergia of ciclopirox olamine pessary for 14 days，vagina mucosa of guinea pig is clean showing no abnormal discharge and hyperaemia，which indicates that vagina mucosa of guinea pig.Conclusion It shows no hypersusceptibility to ciclopirox olamine pessary.
【Key words】 Ciclopirox；Lrritation；Anaphylaxis；Pessary
药物的活性成份及其代谢产物、辅料等物质及其理化性质（包括PH值和渗透压等）均有可能对给药部位组织造成刺激性和过敏性伤害，因此，药物在临床使用前必须研究其制剂的安全性，包括溶血性试验、刺激性试验和过敏性试验，以明确药物使用中可能产生的毒性反应，为临床用药提前防范或治疗、抢救措施提供参考依据。阴道栓剂主要用于局部治疗阴道和宫颈疾病，临床使用中，最常见的不应反应就是药物对阴道粘膜产生局部刺激性，导致非感染性阴道炎，有致敏性的药物还可引起阴道局部过敏反应，引起阴道粘膜水肿、粘膜组织坏死，严重的可导致全身过敏反应。
环吡酮胺是一种广谱外用抗真菌药物，通过耗竭真菌细胞内的营养物质，干扰菌体RNA的合成来达到抑杀作用，具有穿透力强，毒性低，对皮肤癣菌、霉菌等皮肤致病菌抑杀作用较强等优点，在较高浓度下对革兰氏阳性和革兰氏阴性菌及支原体等也有一定的抑制作用，其阴道栓制剂常用于妇科阴道炎治疗。本实验进行其阴道栓制剂阴道粘膜刺激性试验和阴道粘膜过敏性试验，以评价其临床用药安全性。
1 材料与方法
1.1 实验药品 环吡酮胺阴道栓（实验用小栓），0.2g/粒（低剂量：含5.6%环吡酮胺；高剂量：含11.2%环吡酮胺），由海南海力制药有限公司生产。空白栓（附型剂）0.2g/粒，由海南海力制药有限公司提供。2，4-二硝基氯苯，由Gracia Chemical Technology Co.，Ltd.Chengdu生产。丙酮，500ml（AR）。
1.2 实验动物 新西兰家兔，雌性，16只，1.65-1.9kg，购自长沙市天勤生物技术有限公司；豚鼠，雌性，40只，255-310g，购自长沙市天勤生物技术有限公司。
1.3 实验方法
1.3.1 阴道粘膜刺激性试验[1-3] 实验分4组：阴道粘膜完整试验组、阴道粘膜完整对照组、阴道粘膜磨损试验组和阴道粘膜磨损对照组，每组4只家兔。采用前端钝圆、直径为6mm的圆形玻棒插入家兔阴道内约2-3cm，每只连续反复5次来回摩擦，造成阴道粘膜损伤。采用阴道给药，无菌操作，用直径约3mm的圆滑玻棒将药粒直接送入家兔阴道内约2.0cm处，每次确保药物与阴道粘膜接触4h，若药物流出过多，要及时补给，对照组给予空白栓，试验组给予环吡酮胺阴道栓，每天1次，连续7天。末次给药后72h处死全部动物，解剖打开阴道，观察外阴及阴道有无异常分泌物，用生理盐水冲洗干净，肉眼观察给药处阴道粘膜有无红斑、水肿等刺激反应症状，参考阴道刺激反应症状和评分标准表，见表1。给予评分并求每组刺激反应均值（每组刺激反应均值=组中所有动物的红斑、水肿和分泌物评分之和÷动物数），根据阴道刺激性评价标准，见表2。进行评价。摘取出阴道，用10%福尔马林固定后送病理检查。
1.3.2 阴道粘膜过敏性试验 健康雌性豚鼠40只，按体重由大到小随机分组，其中试验组20只（给予环吡酮胺阴道栓），阴性对照组10只（给予空白栓），阳性对照组10只（给予2，4-二硝基氯苯）。致敏和激发给药均采用阴道给药途径，栓剂经无菌处理成约0.1g/粒大小，用玻棒直接推入豚鼠阴道内距阴道口约1.5cm处，阳性对照药用带灌胃针头的注射器将药物注入阴道内。致敏给药隔周1次，连续3次，末次致敏后14天激发。实验组给高剂量环吡酮胺阴道栓致敏，低剂量环吡酮胺阴道栓激发；阳性对照组给1%2，4-二硝基氯苯-丙酮溶液致敏，给0.1%2，4-二硝基氯苯-丙酮溶液激发；阴性对照组致敏和激发都给空白栓。激发后48h处死各组动物，解剖纵面切开阴道，生理盐水冲洗阴道粘膜，观察粘膜有无充血、水肿等局部过敏反应症状，根据表1的红斑和水肿评分标准计算每组动物平均过敏反应分值（平均过敏反应分值=组中所有动物红斑和水肿分值之和÷动物数）和致敏率（致敏率=过敏动物数÷全部动物数×100%），根据致敏率评价致敏程度，见表3。
2 实验结果
2.1 阴道粘膜刺激性试验
2.1.1 肉眼观察结果 末次给药后72h处死动物，肉眼观察家兔阴道粘膜，阴道粘膜磨损试验组和阴道粘膜完整试验组无异常分泌物，生理盐水冲洗后观察阴道粘膜，试验组均无红斑、水肿，评分均为0。对照组中，阴道粘膜完整家兔均正常，无红斑、水肿和异常分泌物，但阴道粘膜磨损组有2只可看到红斑，分别评分为2分和1分，平均分值为0.75，根据评价标准，均值小于1仍属于无刺激，见表4。
2.1.2 病理检查结果 镜下观察阴道粘膜组织，阴道粘膜完整的对照组和试验组均可见鳞状上皮细胞完整，无血管扩张，无细胞坏死，无炎细胞浸润。而阴道粘膜磨损的对照组和试验组均有2只出现上皮细胞脱落，对照组有少量炎细胞浸润，但均无血管扩张和细胞坏死，认为是机械性摩擦所致。
2.2 阴道粘膜过敏性试验 各组动物激发后48h处死，解剖切开阴道，肉眼观察：阳性对照组阴道粘膜有大量脓性分泌物，生理盐水冲洗后，可见粘膜明显重度水肿增厚（大于1mm），重度充血（呈紫红色），致敏率达100%，呈极强致敏性。阴性对照组和试验组阴道干净，无充血、无水肿，过敏反应均值和致敏率均为0，见表5。
3 讨论
当组织细胞受到病理性刺激，会产生血管扩张、血管通透性增加，血浆渗出造成水肿，且在高倍镜下可看到局部大量炎症细胞浸，严重的可造成细胞坏死。试验组各动物的阴道粘膜连续7天接触环吡酮胺，肉眼观察阴道粘膜，没有发生红斑和水肿，平均分值为0，病理检查，除了磨损组有个别动物出现鳞状上皮细胞脱落外，试验组其余动物均未见异常的病理改变，表明环吡酮胺阴道栓对完整阴道和磨损阴道粘膜均没有明显的直接刺激作用。药物若对机体致敏产生抗体，再次接触该药物，可立即产生过敏反应。2，4-二硝基氯苯具有的很强致敏性，常在皮肤变态反应试验中作为阳性对照药建立过敏反应模型[4]，本实验阳性对照组激发后产生明显的充血和水肿等过敏反应症状。实验组激发后没有出现粘膜充血、水肿过敏反应症状，表明环吡酮胺对阴道粘膜局部没有明显致敏作用。
参考文献
[1] 徐叔云，卞如濂，陈修.药理学实验方法学[M].第3版.北京：人民卫生出版社，2002：234-238.
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