“振兴中医”系列报道之六：科学认识中药毒性，制定标准迫在眉睫
时间：2021-04-23 08:02:11 来源：达达文档网 本文已影响 人 
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人物介绍：
叶祖光
中药药理专家，首席研究员、博士生导师，政府特殊津贴专家。曾任中国中医研究院中药研究所中药药理室副主任、中药复方新药开发国家工程研究中心主任。现任中国中医研究院中药研究所首席研究员，兼任世界中医药联合会中药新型给药系统专业委员会会长、药品管理与中药知识产权保护专业委员会主任委员、中国中医药信息杂志主编。几十年来一直从事中药药理毒理学研究工作，其中包括国家发明二等奖的抗疟新药青蒿素的研发，以及中药抗肿瘤、抗炎免疫、降血糖和心脑血管等药效学研究工作。同时，多年来一直从事中药新药和保健品的研发工作。
胡素敏
北京中医药大学基础医学院方药系教授，硕士研究生导师，兼任中华中医药学会中药基础理论分会副秘书长，北京植物学会常务理事，中国空间科学学会空间生命专业委员会会员，国际骨矿协会会员。长期从事中药基础理论、临床应用、中药药理学等方面的教学、科研及临床工作。2000年获中国科学院王宽诚博士后奖励基金，2006年入选教育部新世纪优秀人才支持计划和北京市科技新星计划（A）类。并受邀赴多个国家进行学术交流与访问。
近年来，中药因在境外频频被检出重金属超标或含有毒成分，引发大众不安；一些有着悠久历史的中华老字号药厂频繁遭遇“质量门”，中药中的有毒物质究竟是“治病”还是“致命”？中医与西医对药品质量标准的认定有何不同？传统中药是否需要用西药的标准评价？带着这些问题，本刊记者采访了中药药理专家、中国中医研究院中药研究所首席研究员叶祖光和北京中医药大学基础医学院教授胡素敏。
释毒，古今中医各不同
“毒”有广义狭义之分
境外市场发现超标“毒”中药近年来屡见不鲜，经媒体报道后在国内形成轩然大波。香港卫生署发布公告称，一批同仁堂健体五补丸被检测出汞含量超标，另外两款产品牛黄千金散及小儿至宝丸的朱砂成分含量超标；在此之前，华润三九集团生产的治疗偏头疼的中药正天丸，在英国被检出其中的乌头草可能对心脏或者神经系统有毒性；汉森制药旗下拳头产品四磨汤被曝出含致癌物槟榔
按照国外的标准，这些中药中的有毒物质是否会对人体产生危害，是民众普遍关心的问题。“所谓中药的毒性，可以有三种不同的理解。”胡素敏向记者开门见山地说明。
其一，“毒”即药：早在周代“毒”与“药”不分，混称“毒药”。直至明代仍有一些医家谓毒即药。
其二，“毒”指药物的偏性：泛指药性的强弱、刚柔、急缓。古人认为，中药之所以能够治病，是利用中药具有的偏性来祛邪扶正，纠正机体气血阴阳之偏颇，以使之恢复平衡，从而达到治愈疾病的目的。
其三，“毒”专指毒副作用：有些药物性质强烈，作用峻猛，使用后容易出现不良反应，以致造成对人体的不良影响和损害。与前者广义之“毒”相对而言，这种不良反应属狭义的“毒”性。现行2010年版《中华人民共和国药典》（简称《中国药典》）（一部）收载中药材616个品种，其所记载的有毒中药分级仍然依据历代本草经验，分为有大毒、有毒、有小毒3个层次，共计80多种。
现代中医药学理论认为，毒性是药物对机体所产生的严重不良影响及损害，是用以反映药物安全性的一种性能。毒性反应会造成脏腑组织损伤，引起功能障碍，使机体发生病理变化，甚至死亡。现普遍认为：毒药是指毒性及药理作用强、安全范围小（治疗量与中毒量或致死量接近）、应用不当甚至正常用法用量情况下容易发生毒性反应的中药。现代中药毒性完整的概念还应包括急性、亚急性毒性、慢性毒性和特殊毒性如致癌、致突变、致畸胎、成瘾等。
药与毒对立统一
“药”与“毒”是对立统一的。毒药既有对人体不利的一面，也有治疗疾病的一面。现代药理研究表明，中药的有毒物质可分为两种情况：一是有毒成分为非有效成分，如半夏、白果、苍耳子等都含有无治疗作用的有毒成分，把它们去掉可以防止中毒；二是有毒成分便是有效成分，即以其毒性来治疗疾病，如川乌、草乌、雪上一枝蒿等乌头类药物，其乌头类生物碱有剧毒；马钱子的番木鳖碱、巴豆中的巴豆油等既是有毒成分，也是有效成分，如将其去掉则药效丧失，若使用生药又会引起中毒，只有降低其有毒物质的含量以减少毒性，保持一定的药效。
解毒，中药的毒性是可控的
事实上，只要是药品都存在着不良反应，当然中药不良反应率远低于西药。2012年，国家食品药品监督管理局统计显示，西药不良反应率为81.6%，而中药不良反应率仅为17.1%。
中药的毒性是相对的、整体的，比西药更可控些。从中药的应用途径上来看，品种、炮制、制剂、配伍、辨证用药等都可以控制药物的毒性。
炮制和复方配伍可以解毒
“在解毒的方法上，我国中医药的先贤们为此作出了很大的贡献，这对世界的传统医学来说也是一笔宝贵的财富，直到今天，我们还在沿用很多传统中医药的减毒理论和方法。”作为一名研究几十年中药的专家来说，叶祖光对博大精深的传统中医理论深感自豪。
“平时我们去医院开的饮片，都是按照中医理论炮制加工过的。其中目的之一就是为了使中药药材毒性降低或缓和些，例如半夏是我国中药宝库中的一种重要药材，有良好的化痰止吐作用，但生半夏毒品性较大，对口腔、喉头、消化道粘膜均可引起强烈的刺激作用，经过炮制后形成的姜半夏，其毒性就大幅度下降，而功效不减，所以通过炮制可以达到减毒的目的。”
此外，我国中药通常是复方使用，一方面通过君臣佐使（出处《神农本草经》，原指君主、臣僚、僚佐、使者四种人分别起着不同的作用，后指中药处方中的各味药的不同作用）的配伍，使药方达到最佳治疗效果，另一方面通过七情配伍（出处《神农本草经》，其序例云“药有单行者，有相须者，有相使者，有相畏者，有相恶者，有相反者，有相杀者。凡此七情，合和视之”）中的相杀相畏降低配方中某些药物的毒性。例如附子，其有效成分乌头碱具有强心、抗炎镇痛等作用，可用来治疗骨性关节炎、类风湿关节炎等疾患，但这些乌头碱毒性较强，中医临床在使用该药时，一般都是要通过炮制方法制备成饮片，从而达到减毒的目的；此外在处方中常常配伍甘草、黄芪等中药，进一步拮抗附子的毒性，且不破坏其强心、抗炎镇痛等药效学的作用，达到配伍减毒存效的目的。”
辨证用药防止中毒
中药和西药一样，作为药品必然存在毒副作用和不良反应。为什么西药毒性问题更多，而中药毒性近年来却常常弄得满城风雨呢？有一种原因是人们普遍认为中药是纯天然的、无毒或者是毒性小的。这其实是对中医药的一种误解。
明朝《景岳全书》中有云：“热者有热毒，寒者有寒毒，若用之不当，凡能病患者，无非毒也。即如家常茶饭，本皆养人之正味，其或过用误用，亦能毒人，而况以偏味偏性之药乎？但毒有大小，用有权宜，此不可不察耳。” 此外中药古训“是药三分毒”，“有病，病受之，无病，体受之”，“中病即止”，这些理论都在强调中药要对症下药，辨证施治。
胡素敏对因乱用药物引发的中毒事件而使中药本身遭受不白之冤颇感遗憾。上个世纪90年代至本世纪初，由于外国人不懂中医药、不按中医理论辨证施治，一些人服用含广防己的减肥丸导致严重肾病，还有因服用含关木通的草药茶治疗湿疹导致晚期肾衰竭。而广防己、关木通含有共同的致病成分马兜铃酸。一些西方国家媒体借机大肆炒作，最终多达70余种中药材遭到株连，酿成了“马兜铃酸肾病事件”，一度将“误用中草药致人死亡”的舆论推向高潮。在我国也有些患者把含关木通的龙胆泻肝丸当成日常的保健品，一上火就吃上几个月，结果也出现了不可逆的肾衰。为此，2003年4月，国家药品监督管理局取消了关木通的药用标准，用不含马兜铃酸的木通科木通替换关木通。
“很多人因为抱着中药是无毒的理念，看到各种各样养生的栏目，认为自己就是半个医生了，自己给自己开药。对于患者，即便是非处方药（OTC）的中成药，也应该在医师指导下应用。目前的药店严格来说也应该有专业的药剂师指导患者服药。”对于因管理体制上造成使用中药中毒的疏漏，胡素敏提出建议。
研毒，毒性研究需更深入
结合中药特点研究毒性
自“九五”至今，国家有关部门非常重视和支持中药安全性方面的评价研究，国家科技部、国家中医药管理局、国家自然科学基金委等部门还把中药毒性的评价以及相关研究作为重点项目支持，解决了一些困扰临床合理安全用药等问题。
“国家在这方面花费了大量的人力、物力和财力，例如为了确保中药安全性评价研究工作中检测实验出来的数据准确、可靠，稳定、具有权威性，中药新药临床前安全性评价研究工作都要求在国家认证的GLP中心进行。”叶祖光从事过多年中药毒理研究，对此深有体会。随着研究的深入，我国对中药质量标准也会越来越高，越来越科学，而且更加符合中医药特点。
当然，对我国药典收载的80余种有毒中药，目前我们还没有进行全面系统的研究。叶祖光解释说，这是我们今后努力研究的方向。但与绝大多数西药为单一化合物组成不同，中药制剂常是由多种中药组成的复方，即使单味中药，也是由多种成分组成，其有效成分和毒性成分可能是完全不同的两种化合物。中药实质上是多种成分共同起作用，联合作用于多个靶器官和“靶点”。这一特点使中药安全性评价研究工作及其结果的分析，既有特殊性，又有较大的难度。
对于这一个点，胡素敏提议：“充分利用国际通用的毒性研究方法和技术平台，结合中药特点和中医理论，建立符合中药自身特点的中药毒性研究基础数据库和技术平台显得尤为重要。”
不良反应需明确
中药毒性是中药某些成分在机体外因素（如炮制、配伍等）和特定机体状态下产生的药效作用之外的其他效应，因此研究应建立特定条件下的毒性评价，并以此为依据进行增效减毒研究，最大限度地发挥中药在特定条件下的药效，减少毒性发生，进而提高中药使用的安全性。
“比如说，现在我们已经明确朱砂具有清心安神的作用，最适合心火亢盛，但若使用不当，如煎、煅、烹、熏，使其游离汞、氧化汞析出，经胃肠道、呼吸道和皮肤吸收，或超量、或长期使用则可造成汞中毒。但在什么情况下能降到什么程度、适用哪些病症和人群，如果再做更深入细致的研究可能更有说服力；而在发育不完全的小孩子的感冒药中，如果不加这味药或服用其他药物是否也可以康复，都是值得研究的，尽管其含量并没有超出《中国药典》之规定。此外，对于某一种中成药的含量，每一种成分的有效性，公众并不明确，目前中药说明书中不良反应仅以‘尚不明确’四字带过的中药的确不在少数，而‘不能久服’的久到底是多久？如果能够提高药物不良反应透明度，将可能出现的情况一一列明，反而会让医患以及市场对该产品更有信心。因此，需要通过实验和临床研究，进行收益与风险的评估，再来进行药物的配伍。”胡素敏针对记者提出的中药说明书的含糊问题解释说。但据记者了解，要更改药品说明书上的文字并非易事，涉及众多部门，单靠一方难以改变这种现状。
产学研三方需合力
对于中药安全性问题，叶祖光提出，首先应该是相关管理部门、科研人员和企业三股力量，相互沟通，互相支持，形成合力。此外，还应加强与媒体沟通，通过媒体让公众对中医药形成科学客观的认识。第二，不能把中医药安全性研究搞成“烂尾工程”，相关管理部门应多组织攻关，把安全性问题逐个说清楚，得出一个明确结论。最后，针对目前国际上提倡的“毒性的早期发现”，建议企业和科研人员做到产学研相结合，重视研发新药的同时，注重中药安全性研究，以降低给患者带来的用药风险。
标准，是否要按西医标准来评价？
在中医理论下建立中药质量标准
中药质量标准的研究对象主要是药材和成方制剂。而近年来，重金属超标已成为出口药物存在较多的问题之一。可是通常经过国内检测，重金属并未超标。其中重要的一点是中西药的检测标准不统一造成的，那么中药质量标准，特别是含毒成分是否一定要按西药安全标准来评价呢？
对于中药中的重金属超标问题，叶祖光说，一般来讲有以下几个原因：一是外源性污染，它是生产环境造成以及中药材种植环境和土壤等外界因素所引起的重金属超标，国内外制定的相关质控标准是非常严格的；第二是制剂的重金属来源于药物本身，换言之，制剂中的重金属是治疗成分而不是外界的污染物，不加区别地将外源性重金属和用于治疗目的的重金属混为一谈，对我们来说显然是不公平的；第三是检测方法不同导致的评价标准的差异，很多国家和地区，包括香港、东南亚国家、日本在内，对于中药重金属的限量标准，采用的是食品标准，特别是在欧美国家，并不承认中药是药。比如说朱砂里含有的通常是硫化汞，通过实验证实，这种形态的汞绝大多数会随着人体的粪便排出体外，只要严格按照《中国药典》规定科学使用，就可扬长避短，趋利避害。而国外对中药采取溶解消化法，将上述不溶于水且不被胃肠道吸收的硫化汞统统都进行检测，这样就夸大了朱砂中的重金属含量。中药应当由有资格的中医医生，按照中医药理论指导患者服用。
“不能单纯孤立地来看中药的毒性。中药的毒性质量标准，如果脱离了中医整体的理论框架，就会走进死胡同。”胡素敏认为，“标准就意味着市场，与世界接轨就是用人家的标准来约束自己。按西药标准和思路来研究发展中药，将南辕北辙，这对于中药也可能是一场灾难。在基因工程药物标准已呈多样性，强调药物作用同工及个体化治疗的今天，我们难道还要拾化学药物结构成分单一之牙慧？中国是中药大国，种植、出产的中药量最多，又有如此丰富的理论体系和临床经验，应当依据中医药的理论体系重点研究建立适合中药特点的安全性评价方法及其质量控制标准。”
中药质量标准要吸取现代科学研究方法
中药的质量标准既要体现中医特色，同时也要积极引进毒理学先进技术和手段。“中药成分复杂不应成为中药标准不可操作的理由，有效成分不应成为中药唯一的质量标准。”胡素敏同时强调。
英、美等国的做法体现的是他们对药物的谨慎态度，无可指责。中药是应该有自己的标准，但是不承认化学标准也是不可取的。实际上，药监部门在审批中成药的时候，都要求作有效化学成分和指标成分的鉴定和检测。
“考察一切药物价值归根结底是疗效和安全性，是效益和风险的评价和平衡，例如，哈尔滨医科大学附属第一医院张亭栋教授了解到在黑龙江林甸县民主公社有民间医生用含有砒霜、轻粉、蟾蜍等毒物配制验方治疗癌症，效果不错。经进一步研究，他和科研人员发明的用三氧化二砷注射液治疗急性早幼白血病取得了治愈率超过90%的疗效。尽管砒霜是有名的毒性药物，而且毒性很大，却能给白血病患者带来福音，它给患者带来的益处远远大于其所造成的风险。张亭栋因而获得葛兰素史克（GSK）中国研发中心生命科学杰出成就奖，美国也于2000年正式批准了治疗白血病的砷制剂上市销售。这说明只要你的科学实证足够严谨，国内外都会认可的。”叶祖光对中药提出了更高的要求：在目前西药标准占据主流的情况下，中药想进入国际市场，除了有自己的标准，还必须考虑符合输入国的标准。如果科学性很强、实验依据充足，就应该能够经得起各种各样的“检验”。
“毒理学研究需要大量验证工作，所需投入的资金巨大，大多数企业负担不起。当然，随着我国国力的提高，综合实力的加强，以及在中医药方面更科学的研究，中药质量标准今后也许会成为世界上具有话语权的标准，尽管道路还很漫长。”胡素敏对此寄予厚望。
