呼唤创新——中药研发走在十字路口
时间：2021-05-05 07:52:42 来源：达达文档网 本文已影响 人 
中药研发现状不容乐观
中药是我国传统医学和传统文化的瑰宝，数千年来为中华民族及世界人民的健康做出了巨大贡献。然而，国际中药市场年销售额约160亿美元，仅日本、韩国产品就占了近90％，印度、新加坡等国家占7％，我国不足5％。在极为有限的出口额中，绝大多数还是原料初级品，并被境外用作生产“洋中药”的原料，然后又销回我国。据称，在国内市场上，我国每年从日本、韩国等地区进口 “洋中药”的消费超过1亿美元。我国中药业企业虽然有1000多家，但在规模上、真正符合国际生产标准的企业还太少。因此，中药走向现代化是不可能在短期内实现的。据海关统计，今年1月～9月，我国中药出口额5.1亿美元，比去年增长了18.2%，其中，中药材出口额2.51亿美元、中成药出口额9704万美元，全年出口额有望达到7亿美元，但这个出口额还不及日本“救心丹”一个品种的销售额，而韩国仅“高丽参”一项药品的出口额就相当于我国全部中药材出口额的50%，且价格比我国人参的价格高出10倍左右。纵比可喜、横比堪忧的现状令人感到寒意阵阵，更危险的是，我国医药产业紧随家用电器等行业的后尘，已开始一步步走进“微利时代”。
目前，我国中药研发水平与世界先进水平相比还是存在着很大差距的：首先是资金投入的差距。根据国际水准测算，目前一个新药的研发投入需要8亿美元左右。在美国，医药企业的研发投入远远高于其他高新技术产业的投入，其平均比例收入要超过企业销售收入的15%，而我国仅为5%，有的还不足1%；第二是成果转化方面的差距。我国新药研发投资成本一般由国家投资的科研院所承担，企业拥有或投资的研发机构既少且小，以致新药研发环节与生产工艺环节严重脱节，研究工作一味的立足于实验室，不考虑企业的生产工艺与实验室之间的差异，脱离实际的结果是一些纯粹局限于试管和烧瓶的研究成果最终只能束之高阁，国际上重要的新药研发机构一般是由跨国药企设立或由其赞助的，研究始终紧扣生产与临床，成果转化率高；第三是制药设备的差距。比如说日本，虽然只有60多家汉方制剂生产企业，但其机械化、自动化以及工艺技术和管理的水平都非常高，特别是在中药有效成分提纯方面的科研创新和技术水平很高，药品疗效稳定，质量可控。而我国的中药制药设备目前仅相当于发达国家上世纪70年代的水平。许多丹、丸、散、片都存在标准不一，质量不稳等问题；第四是中药研发后劲不足。中药新药研发品种没有真正的创新，造成这种现象的原因之一是大多数企业研发投入不足。企业实施GMP认证后，生产能力提高了，甚至可以说是过剩。在这种情况下它们迫切需要新品种，但因 GMP改造耗资巨大。中药生产企业普遍实力偏弱，资金缺乏。销售力量薄弱，面对现实，企业只好选择了资金投入少的品种，以解决生存问题。
中药研发存在的三大误区
目前，人们对中药研发的认知上还存在着不少误区：一是对接轨的曲解。有些人片面地理解为只有按照西药研制的方法达到国际标准才叫与世界接轨，却忽视了不管什么样的标准都是由人来制定的。国际上至今还没有中药标准，作为中医药发源地的中国，理应承担起制定中药标准的重任。那时人们才会真正体会到，原来与世界接轨并不是一边倒，而是双向对接；第二个误区是只看到西药研制方法——模式生物研究美好的一面，却忽视了研制经费昂贵、有很大的局限性的另一面。以癌症为例，模式生物研究是把人类癌细胞放进培养皿中培养，然后移植到实验小鼠身上使肿瘤生长，进而试用各种药物，从而找出能够治疗人类癌症的药物。但能治小鼠身上异种移植癌的药物，大多治不了实际癌症患者的肿瘤；三是过分地看重国际贸易额，常把份额太低看成中医药现代化、国际化“化”得不够的衡量标准。但现实是国际贸易中的中药并未挤入世界医药的主流队伍，尽管一味地去迎合人家的口味，人家还是把它打入了治病的“另类”行列中，也就是说，不管中药国际贸易额有多高，它在西方人的眼里，还只是一个次等“公民”。相信大家都不会承认这就是中医药现代化、国际化所要追求的真正目标。
呼唤真正的创新中药
专家指出：在整个医药行业景气指数逐渐下降的情况下，企业与科研机构必须以风险投资的眼光来从事真正的中药创新，脚踏实地地研究开发药效成分和作用机理明确、质量可控、临床疗效稳定和毒副作用小的现代创新中药产品，培育大企业，进而开拓大市场。
具体来说，中药新药的研发应力求做到药味简单、配伍合理；主要药效成分明确、作用机理明确；质控最好以若干个主要药效成分为指标，工艺要相对简单、具有可控性和可重复性，特别是批与批之间的稳定性；剂型要有治疗学优势或特色，疗效要确切有优势，使用要安全科学合理。针对中药复方的处方大、适应证宽、针对性不强的情况，可通过拆方研究，找到药效物质，进而优选、拆分并研制出机理和适应证明确、质量可控的小复方、有效部位或单体成分新药。
中药的创新可从以下两个途径着手。一方面，从传统中药宝库入手。中国古今文献记载的药方汗牛充栋，有很多久经考验的安全有效良方，是新药开发的宝库，研究者完全可以从经典著作中寻找疗效明显的简单方，从医院制剂中寻找针对性强的复方进行再优化，从民间秘方、验方和民族药物中寻找疗效确切的单味药或复方药等。另一方面，从现代科技成果入手。现代技术已经可以完成高通量筛选技术，新靶标不断被发现，因此应充分利用现代科技手段，在继承和发扬中医药实践经验优势和特色的基础上，不断完善中医临床信息挖掘系统，开展单味药、药对的有效部位研发、中药单体成分研发、中药药效成分衍生物开发等研发。
专家对中药研发的几点建议
降低院内中药制剂准入门槛
放宽审批限制，简化审批手续，对不具备制药条件的中小型医院或卫生院、诊所，允许其通过制药厂承包生产院内制剂，从而让每一张疗效好、真正有价值的中药处方都有变成成药的机会。这将给临床医生带来新的希望，激励大家去创新，在创新中提高认识：想让自己的药方变成成药，变成知识产权，不在临床上狠下苦工夫是绝对不行的。如此，无疑还将为准字药的诞生扩大了后备军。
按传统方法研制中药
取消部分“三致”试验
取消分离、提取活性成分等药理试验，不搞生物利用度和动力学测定……总之，在药理上摒弃所有西药研制方法的试验，只讲中药的五味四气、君臣佐使，只按中药药理和组方原则对其进行严格评审，但不完全排斥现代科技手段的应用，那就是保留现代的毒理试验以严把终末关。
再者，对“三致”试验需要重新考虑。只有长期服用的药才作慢性毒理试验。慢性病妇女原则上不宜生育，也就是说，怀孕的慢性病人自然不多，只要注明“孕妇忌服”就可省去“致畸”试验。西药研制方法是通过打乱物体的整体结构而提取其单体成分，这种方法容易导致基因突变，但这是可以理解的。而中药作为一种生物体，由于构成生命本身必有相互依赖相互制约的机制，因此很难导致基因突变。何况在中医理论指导下应用，尽管“说不清道理”，却能有效地趋利避害，“致突变”试验也可省去，只保留“致癌”一项试验就可以。毒理试验是西药的研制方法之一，用它把最后一关，只能提高新药安全性，不会改变中药传统方法的研制程序。
如此，不仅可以大大地缩短研发周期，几倍甚至几十倍地降低研发经费，还可把人力、财力集中在疗效上，从而大大地提高新药申请成功的几率，企业都有自己知识产权的新品种，进而为改型提供了更多更好的选择。只要专利保护把改型的权益也包括在内，知识产权就不会落到他人手里。
剂型改造与产品升级
基础研究要跟进
基础研究与应用研究并重。就像国外专家搞西药研发一样。它需要寻找药物筛选的靶点，但寻找药物靶点不是容易的事，像研究基因图谱、基因组学，就是希望找到致病过程的关键基因是什么，最后表达到哪个“点”上。同样中药研发也应该找一些有中药特异性表现的东西，也应该从中药中挖掘一些特效的靶点，这需要基础研究等各方面来共同完成。
叶祖光教授强调应加强符合中药特点的基础研究。在理论上、在基础研究上如果没有突破，那中药研发只能停留在现在的水准上。如果问近年来中药现代化最大的进展是什么?中药现代化在基础研究中取得的最大成绩是药学方面的进步。目前，国家对中医现代化的重视程度越来越高。只有了解病因、病机有什么特点，并做到基础研究到位。在新药研发方面才会有突破。如果基础研究不突破。新药研发就不会超前。医学研究不到位，药学研究就跟不上。
叶教授表示他们准备围绕这方面来做，现正在研究血管内皮损伤与糖尿病、高血压的关系。因为很多疾病都有血管损伤的表现。他们想看看中药在这方面到底起多大的作用，并试图探索中药治疗学特点。只有加强基础研究，尽快寻栈出具有中医中药特点的特性东西。这样才能促进中药真正意义上的发展。
根据自身设备、资金潜力与市场前景，像牛黄清心丸那样进行剂型改造与产品升级，并严格按照它所需要的各种技术与试验条件进行研发。此类研发立项如在第二条建议中所获得的上市品种中挑选，不仅成功的把握更大，还可大大降低原来因申请成功率太低而带来的投资风险，并有权以新剂型或新技术申请专利，其前身传统成药的剩余专利保获期限也未丧失。
提取有效单体
像青蒿素那样完全按照西药的研制方法纯化出单体有效成分，应一律按照西药研发的条件与标准进行。这只能说是大量中药材、中药方剂以及前人经验为我国的西药研发者拓宽了药源，提供了方便，却不能说以西药的研制方法研发出新型中药。
建议设立“特需特办”制
即对申请治疗特殊病种而疗效特殊的新药以特殊的程序办理。特殊病种是指癌症、艾滋病、精神病或像SARS等突发的新型传染病。特殊疗效是指：①治愈现代医学还无法治愈的疾病。②疗效与某些西药相当甚至超过西药，如癌症晚期替代麻醉药止痛。③能治疗西医暂时还没有药物治疗的疾病。特办是指：①减少某些试验环节，如癌症晚期替代麻醉止痛药免作毒理试验。②降低临床试验例数，简化评审程序，如治疗突发恶性传染病的药。③降低试验动物的等级。特办必备前提是全方无一味剧毒、大毒之品，并且基本无配伍禁忌，符合中药组方、制作原则。
建立中药新标准
如果把某项标准比作射击的靶子，与之接轨就是冲着靶子射击，打错靶子的射击只能得“0”环。世界至今还没有中药标准，在它制出之前，为中药与世界接轨的一切努力都是冲着“0”目标进行的。中国是中医药的发源地，中国人有责任、有资格、有能力承担起制定中药标准的重任，这个重任对中国人来说，不仅是义不容辞、责无旁贷的，还是刻不容缓的。
新药研发应突出中医特色
前不久，中国工程院院士王永炎表示，现代中药新药研发一定要在突出中医特色上下工夫，现代中药新药研发中心应该规格高、规模小、特色浓。他指出，尽管现代中药研发进行了十几年，国家科技部也一直在大力扶持，但到目前为止，我国尚未有一个真正意义上的能够进入国际市场的中药产品。王永炎认为，我国目前现代中药研发的技术含量不高，针对性不强，未能突出中医特色。
王永炎指出，在以往中药研发中，特别是日本学者，都着力于研究汉代《伤寒论》、《金匮要略》中的经典方剂，而对宋代《和剂局方》研究较少。因此，应该加强对《和剂局方》中的经典方剂的研究。此外，组分配伍研究是近年来现代中药研究的重点，其特点就是组分明确、质量可控，既能体现中医药特色，又易为国际社会所接受。因此，中药新药研究过程中，加强组分配伍的研究必不可少。王永炎还建议，在构建中药新药研发平台并严格遵循GAP、GLP、GCP、GMP、GSP等规范的同时，也应重点考虑环境生态监测（EPA），只有这样，才能达到效保护中药资源，提升现代中药技术品质的效果。
无论是中医药科研单位还是中药生产企业，目前在新药研发过程中都遇到了瓶颈问题。中医药科研单位欠缺市场运作能力、缺乏建设资金、运营机制亟待创新；而中药生产企业的现代中药研发能力有待加强，且缺乏国际认证的产品。王永炎建议，依托中医药科研院所的“一库四平台”（药物信息数据库、化学提取分离与分析平台、制剂技术平台、药效筛选与评价平台、安全性评价平台），与企业形成相互联系、相互配套、优化集成的整体性布局，以提升新药自主创新和研究开发能力。
中药新药研发资源尚需整合
合理利用现代技术
自20世纪中叶以来，自然科学中诞生了许多新概念、新方法，如波谱技术、立体化学、量子论及电子计算机等，它们不断向中药研究领域渗透，加上生理学、生物化学，特别是分子生物学取得的进展，为中药基础性研究提供了新的理论、概念、技术和方法。中药基础性研究学科不断分化，正衍生出中药资源学、中药鉴定学、中药炮制学、中药化学、中药药理学、中药毒理学、中药制剂学等多个新兴学科。许多专家指出，目前中医药基础理论研究滞后，理论与实践脱节。目前中医药学高等院校重理论轻临床倾向较普遍，中医药院校学生毕业后取得学位就留校任教，就连学位论文也往往是在动物身上完成而没有临床经验总结和数据，师承传授的中医传统教学方法并没有引起人们的充分重视。
“在中药新药的研究中，现在有一种不好的风气，例如把水针想方设法改为粉针。”有专家告诉记者，大部分中药注射液经过长期临床应用证明其剂型是合理的，只有少数对热特别敏感的中药才适合做粉针剂。而现在所有的中药注射剂产品基本都有企业申报改为粉针，这不但可能产生新的用药不安全的隐患，而且必然导致用药费用的增加。这股对中药乱改剂型申报新药的风气应该得到遏制。同时专家还建议说，国家要在引导现代中药的研究方向上实行重大的政策突破，这样才能保证中药研发的正常进行。
建立高效激励机制
事实上，产出高水平的新药，在为患者解除病痛，获得社会效益的同时，企业还可以享受到艰辛研究成功后的高额利润，是企业投身新药研发，推动行业发展的根本动力。然而，在中药行业，由于研发新药在产品注册、生产、流通和使用方面困难重重，不少企业自主研发积极性不高，影响了行业的健康发展。
