卡波西样血管内皮瘤影像、病理学及相关进展

苏日太　杨晓楠

[摘要]卡波西样血管内皮瘤（Kaposiform hemangioendothelioma，KHE）是一种罕见的具有局部侵袭性的血管肿瘤，好发于婴幼儿，常伴有卡梅现象（Kasabach-Merrittphenomenon，KMP），病情进展快，因此，早期诊断至关重要，对于患者的预后有重要影响。诊断主要包括彩色多普勒超声检查、CT、磁共振及病理检查。超声检查有助于小儿软组织血管异常的诊断、评估病变范围、评估并发症及治疗反应，但由于超声很难清楚地显示KHE的浸润部分，想要通过超声成像准确地评估KHE程度是非常困难的，需要进一步检查。CT有助于检查病灶的骨骼侵袭。核磁共振检查是诊断KHE的重要方式之一，当出现病灶边界不清或浸润性生长血管性肿块伴发KMP，同时伴有斑点状低信号T2加权信号，儿童可明确诊断。KHE组织学特性是血管团由“炮弹状”小叶融合而成，被新月形淋巴管包绕，生物学标志物CD31、CD34、ERG、VEGFR-3、Fli-1常呈阳性表达。而这些特点有助于与其他血管肿瘤进行鉴别。本文就KHE的影像学、病理学诊断等方面的研究进展作一综述。

[关键詞]卡波西样血管内皮瘤;彩色多普勒超声;磁共振成像;软组织;血管肿瘤

[中图分类号]R732.2+1    [文献标志码]A    [文章编号]1008-6455（2020）08-0186-04

Imaging and Pathological Progress of Kaposiform HemangioendotheliomaSU Ri-tai1，YANG Xiao-nan2

（1.Department of Vascular Surgery，Shunyi Hospital of  Bering City，Beijing 101300，China;2.Department of Plastic Surgery，Chinese Academy of Medical Science，Peking Union Medical School，Plastic Surgery Hospital，Beijing 100144，China）

Abstract：
Kaposiform hemangioendothelioma （KHE） is a rare type of locally invasive vascular tumor that occurs in infants and young children and is often accompanied by Kasabach-Merrittphenomenon （KMP）.The disease progresses rapidly. Thus， early diagnosis is crucial and has a significant impact on the prognosis of patients.The diagnosis mainly includes color doppler ultrasound，CT，magnetic resonance and pathological examination.Ultrasound examination is helpful for the diagnosis of soft tissue vascular abnormalities，the assessment of the range of lesions，the assessment of complications and treatment response in children.However，it is difficult to clearly show the infiltrated part of KHE by ultrasound，so it is very difficult to accurately evaluate the degree of KHE by ultrasound imaging，which requires progressive examination.CT scan is helpful in detecting bone invasion.Mri is one of the important ways to diagnose KHE. Children can be clearly diagnosed when there is unclear lesion boundary or invasive growth vascular mass accompanied by KMP accompanied by specular low signal T2 weighted signal.The histological characteristics of KHE are that the vascular mass is formed by the fusion of "cannonball lobules" and is surrounded by lunate-shaped lymphatic vessels. The biological markers CD31， CD34， ERG， vegfr-3 and fli-1 are often expressed positively.These characteristics may help to differentiate them from other vascular tumors. Therefore， this article reviews the research progress of pathological diagnosis and imaging examination of KHE.

Key words：
kaposiform hemangioendothelioma; color doppler ultrasonography; MRI;soft tissue;vascular tumors

卡波西样血管内皮瘤（KHE）最初是由Zukerberg等人于1993年提出的一种局部侵袭性血管肿瘤[1]，60%的病变发生于新生儿期，性别比例相同。KHE的典型表现为边界不清、斑块样皮肤病变，可以侵袭多个组织层面。KHE常出现卡梅现象（KMP）[2]，这是一种危及生命的血小板减少性凝血异常病变，临床预后差。临床上KHE常常与其他罹患于婴幼儿的血管肿瘤相混淆，如：婴儿血管瘤、梭形细胞血管瘤、卡波西肉瘤及簇状血管瘤等。本文将回顾文献对该肿瘤的临床病理特点、影像学特征及鉴别诊断进行综述。

1  临床特征及表现

KHE典型的临床表现为多结节性软组织肿块、紫癜性斑疹、斑块和多发毛细血管扩张性丘疹[3]。累及临近的皮下组织、筋膜、肌肉以及骨骼。最常见的表现为四肢和躯干的浅表或深部软组织肿块，其次是腹膜后受累，此外，也可累积纵隔、胸腺、头颈、甲状腺及胰腺[4]等部位。患者可出現血胸、黄疸、肠梗阻等症状及体征。KHE具有局部侵袭性，但未见远处转移。KHE存在快速增长期和稳定期，通常在婴幼儿早期增殖，2岁后部分消退，成人也有发病可能，男性占绝大多数（80%）[5]。KMP是KHE至关重要的临床表现，KMP最早由Kasabach和Merritt于1940年描述[6]，其特征是严重的血小板减少和低纤维蛋白原血症，可出现贫血和D-二聚体升高。血小板减少和低纤维蛋白原是继发于血小板活化和纤维蛋白原消耗的病灶内捕获，导致高出血倾向[7]。因此，患儿存在颅内、胸腔、腹腔及胃肠道出血风险。

2  影像学技术及认知动态

2.1 超声有助于小儿软组织血管异常的诊断、评估病变范围、评估并发症及治疗反应：应用彩色多普勒图像，可以通过计算彩色多普勒成像中每平方厘米血管的数量来测定血管密度;应用脉冲多普勒超声，则可以测定动静脉血流信号、动静脉频谱、血流速度和动脉收缩期血流速度峰值[8]。近年来，随着超声技术的不断发展，进一步拓展了对于KHE的认知。在病灶解剖分布方面，KHE可呈局灶性或弥漫性，局灶性局限于皮下脂肪、肌肉，弥漫性可累及所有软组织平面，甚至浸润至骨骼，与邻近软组织难以区分[9]。在组织成像方面，KHE常常边界不清，滋养血管跨越组织平面;回声不均，表现为内高外低的特点[10];病灶内表现为树枝状血流信号，血管化程度明显，常发生钙化。在血流动力学方面，动脉收缩期血流峰值高，反映了其侵袭性。由于彩色多普勒超声很难清楚地显示KHE的浸润部分，因此，想要通过超声成像准确地评估KHE程度是非常困难的[11]。但是，超声检查通常不需要镇静即可以完成，使其成为婴幼儿理想的检查方式。临床上，超声检查血管肿瘤可以伴发的危险信号包括淋巴结病变、邻近软组织或骨质破坏、非先天性病变钙化、非先天性病变的内出血或坏死，以及肺部、骨骼或肝脏的相应病变。一旦出现这些情况，需要高度怀疑有KHE发生的可能，必要时，进一步行CT、磁共振及组织学等相关检查。

2.2 CT检查病灶的骨骼侵袭：增强CT扫描可见迂曲扩张的滋养动脉进入瘤体内部，若瘤体累及骨骼，则可显示不规则的骨破坏或虫蚀样改变，甚至局部骨骼的重塑[12]。而在未增强的CT图像上，KHE呈团块状或弥散性低密度影，借此进而评估肿瘤的密度和异质性。

2.3 核磁共振检查可作为确诊KHE的重要方式之一：核磁共振成像扫描常采用1.5 T超导MRI系统，设置层厚4～5mm，间隙0.5～2.0mm，采用轴位、冠状位或矢状位T1加权成像，使用欧乃派克作为对比剂（0.1ml/kg），同时进行轴位、冠状位或矢状位T2加权成像[13]。显像结果表现为边界不清、多平面受累、弥漫性增强等特点。其T1加权成像主要表现为高信号或等信号;T2加权成像则表现为高信号或稍高信号，伴斑点状低信号，并且血管丰富[11]。与孤立型KHE相比，弥漫性浸润型病灶更大，多伴有KMP和网状淋巴水肿，位于躯干和/或肢端[13]。因此，当出现病灶边界不清或浸润性生长血管性肿块，伴发KMP、网状淋巴水肿或网膜、肠系膜边界模糊，同时伴有斑点状低信号T2加权信号，尤其对于儿童，可明确诊断。

2.4 关注母体子宫内胎儿血管影像学检查的重要性：2015年，Calvo-Garcia等[14]研究发现母体内胎儿血管异常的影像学评价有助于指导产后的治疗。研究中，不仅多普勒超声显示病灶位于胎儿会阴区，为实性软组织肿块，彩色血流明显，动脉呈低阻力波形，可见搏动性静脉。而且，MRI检查提示该病灶T2加权像呈中度至高信号，T1加权像呈中度信号，呈浸润性，病灶近端皮下脂肪的增厚和浸润。这些特征性表现，均能够有效指导临床诊断。结果显示，患儿在出生后立即切除肿块，8个月大时随访无复发及残余肿块。

3  KHE病理特点及进展

3.1 病理的表现及特点：大体病理显示KHE表面皮肤为紫红色或深红色，肿瘤呈灰白色、无包膜的结节状肿块。肿瘤组织呈弥漫浸润性生长，可累及真皮、皮下组织、筋膜、脂肪组织，甚至肌肉及骨组织。KHE由融合的血管团构成，间质为纤维结缔组织，这些纤维结缔组织将肿瘤分隔成分叶状结构，表现为边界模糊的实性结节[15]。结节由血管团或真皮层毛细血管的“炮弹状”小叶融合而成[16]。梭形细胞围绕上皮样内皮细胞，形成细长的裂隙腔，腔内含有血小板微血栓、血红蛋白及红细胞。在病变边缘，梭形细胞可自由浸润周围脂肪组织和胶原束之间，也可被间质包绕。形态不规则的淋巴管常常出现在结节的周边，其轮廓可通过D2-40染色显现，有研究显示KHE可能通过分泌淋巴管内皮生长因子来诱导淋巴管的生成[17]。

3.2 超微结构的特点：KHE毛细血管紧密包裹内皮细胞，血管腔形成不良，偶伴基底膜不连续。间质内可有含铁血黄素沉积、玻璃样小球、纤维素性微血栓、胞质内空泡等改变，结节边缘可见圆形或卵圆形毛细血管。胞质内空泡化常常提示有原始血管分化的迹象[18]。

3.3 KHE细胞生物学标记物的表达特点：增生的血管内皮细胞，具有增殖期内皮细胞的特性，其生物学标志物，如：CD31、CD34、ERG，VEGFR-3、Fli-1常呈阳性表达。然而，不同于婴儿血管瘤中表达，增殖内皮细胞标志物Glut-1和Lewis Y在KHE中呈阴性表达[19]，有助于和婴儿血管瘤进行鉴别。淋巴管标志物D2-40在结节周边表达阳性，结节内表达阴性。结节内可见部分梭形细胞SMA呈灶性表达，提示血管周细胞的存在[20]。人类疱疹病毒8型（HHV8）在KHE中不表达，而在卡波西肉瘤中阳性表达。

4  鉴别诊断

4.1 梭形细胞血管瘤（Spindle cell hemangioma，SCH）：SCH常发生于皮肤以及皮下组织，累及远端肢体，常伴疼痛。肿瘤呈红棕色或淡蓝色，开始为单个结节，数年后发展为多灶性疼痛病灶。肿瘤边界清楚、无包膜，常见不规则静脉扩张，且内部有血栓形成。组织学上SCH由海绵状血管和结节性梭形细胞增生区交替组成，常伴乳头状突起和空泡内皮细胞，缺乏小叶结构[21]。

4.2 卡波西肉瘤（Kaposisarcoma， KS）：KS很少在儿童中发现，其特点是多发紫色斑块、结节。颈部、口咽部淋巴结病变和内脏受累较皮肤受累更为多见。肿瘤组织无分叶状结构，一般由梭形细胞组成，无肾小球样结构和毛细血管瘤样区，周围常伴慢性炎细胞浸润，而卡波西样血管内皮瘤除梭性细胞外，还可见上皮样内皮细胞结构。卡波西肉瘤因免疫缺陷表达HHV-8呈阳性，而KHE的HHV-8为阴性[22]。

4.3 簇/丛状血管瘤（Tufted angioma，TA）：TA通常发生在婴儿期或儿童早期，表现为红斑或褐色斑块。它和KHE具有相同的临床和组织病理学特征，病变可能是局部侵袭性的，但不会转移[23]。组织学上，其特征形成是广泛的内皮细胞细胞簇，病灶存在于单一的组织层面，很少被类似于KHE的新月形淋巴管包绕。

4.4 婴儿血管瘤（Infantile hemangioma，IH）：IH是儿童期最常见的肿瘤，许多IH在出生时就有先兆，如：淡黄斑、微小白斑或瘀斑区。病变通常很小，且局限，不涉及美学或重要结构的功能障碍。可见于体表，也可能存在于内脏。在核磁共振上表现为边界清楚、密集的分叶状肿块，且强化均匀。组织学上，IH由密集而饱满的内膜细胞组成，内皮细胞的葡萄糖转运蛋白-1 （GLUT-1）表达呈阳性，GLUT-1在IH的表达具有特异性，有助于和其他血管肿瘤鉴别[24]。

5  治疗与愈后

KHE的治疗方式较多，但并没有特效的、理想的治疗方式，且患者对于治疗效果的差异性较大。KHE的药物治疗包括皮质激素、长春新碱、干扰素、噻氯匹定、阿司匹林以及西罗莫司等[25]。2013年，一个多学科专家小组应用类固醇和/或长春新碱治疗KHE，结果显示在所有病例中，10%～27%的治疗是成功的，60%～70%的患者有效。另外，单一使用长春新碱治疗危重病例并没有被证明具有良好的终末效果[26]。西罗莫司作为mTor通道的特异性抑制剂，近年来被广泛应用于临床，其副作用小，安全性和有效性都有确切保障[27]。2018年，一项二期临床评估西罗莫司的安全性和有效性的研究中，表明西罗莫司用于治疗復杂的血管异常包括KHE患者，起效速度较长春新碱更快，作用效果恒定，不良反应较轻[28]。在最近的研究中，大多数KMP患者服用西罗莫司后血小板计数、纤维蛋白原水平趋近于正常水平[29]。患者肿瘤的体积均缩小，肌肉疼痛等症状得以改善，病变皮肤颜色变浅接近肤色，略显苍白，质地均变软。到治疗结束时，大部分患者皮下已经触不到病变。少数患者仍可在皮下触及病灶残留，但肿瘤体积和外观稳定，并且没有继续生长迹象[30]。KMP症状的治疗：对于活动性出血、严重凝血障碍和/或血小板减少症，新鲜冷冻血浆和/或冷沉淀可用于KMP的治疗。如果患者有贫血症状（血红蛋白浓度<80g/L），则应输血[31]。手术可以作为治疗方式之一，对于弥散性病灶，往往需要联合术后化疗。

6  结论

KHE是一种罕见的好发于儿童和婴幼儿的局部侵袭性血管肿瘤，大多数病例与消耗性凝血疾病相关，如临床中出现KMP应该警惕KHE存在的可能。彩色多普勒超声、核磁共振扫描以及病理学检查均为确诊KHE十分有效的方式方法。正确的诊断有助于选择精准的治疗，以及进行预后的评估。目前，仍缺乏对于KHE规范、统一的诊治策略，有待于今后进一步开展多中心大样本前瞻性的卡波西样血管内皮瘤临床研究。

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[收稿日期]2020-02-20

本文引用格式：蘇日太，杨晓楠.卡波西样血管内皮瘤影像、病理学及相关进展[J].中国美容医学，2020，29（8）：186-189.