中药组分结构特征对多成分/组分药代动力学影响的新探索

[摘要]中药药代动力学是中药现代化研究进程中的桥梁学科，在对中药复杂物质基础、各成分/组分体内过程以及药动/药效关系等的研究中发挥着重要作用。但由于中药的多成分/组分复杂体系，如何科学揭示符合中药自身特征的药代动力学一直是探索的热点和难点。中药物质基础的最优组成结构发挥着最佳的功效，而成分/组分组成结构的功效差异与体内的吸收、转运、代谢、排泄密切相关。该文系统回顾了当前中药及复方药动学的研究方法，并根据组分结构理论思想对中药药代动力学进行探索，拟采用中药组分结构整合中药药代动力学的方法，深入探究组分结构对中药多成分/组分的体内药动学特征的影响，以促进我国中药现代化、创新中药的进程。

[关键词]组分结构理论；中药药代动力学；整合药代动力学；药动学模型

中药药代动力学（pharmacokinetics of traditional Chinese medicine， 又称中药药物代谢动力学或中药药动学）是研究并用数学函数定量描述中药成分/组分在体内吸收、分布、代谢与排泄（ADME）的动态变化规律及其体内量-时-效之间关系的一门学科^[1]，受到中药相关研发者越来越多的关注，促进着中药现代化的不断发展^[2]。中药在药学、临床药理、药物作用机制研究和新药开发方面的重要作用也日益彰显。传统的研究多忽略中药的整体性特征，以单一成分代表整体成分/组分。中药多成分、多靶点、多途径的整体性特征决定成分/组分之间存在独特的协同或拮抗作用^[3-4]。因此，不同的组成结构可导致体内药物动力学特征的改变，直接或间接导致药效的差异。尽管也尝试着研究过多成分/组分的体内药动学特征，但往往忽略了给药的组成结构对药动学的改变。这就导致同样的成分/组分不同的组成/构成在体内ADME的过程存在很大的差异。作者认为现有的多成分/组分动力学研究并不能表征中药整体的药代动力学过程，只有从微观角度出发，结合组分间的结构特征关系，对多组分的中药体系进行药物动力学研究，才能更系统全面地寻求符合中药自身复杂性质的药代动力学研究体系。

1传统中药（复方）药代动力学研究方法回顾

中药药代动力学是借助于动力学原理，同时强调中医理论指导，是中药药理学、药物代谢动力学的重要学科。近年来中药药动学在方法学和理论上都取得了较大的进展，见表1，但目前我国中药药动学的研究尚处于探索阶段，依然缺乏适用于中药复杂体系的分析方法。

2现今中药药代动力学研究模式存在问题思考

近半个世纪以来，中药药代动力学在研究方法学和理论上均有一定的进展，但是目前中药药代动力学研究中仍然存在一些诸如中药的药效物质不明确的关键性问题亟待解决，因此当务之急是对目前中药药代动力学所存在的问题进行深入地思考。

2.1单一成分的药代动力学研究模式 对单体成分的较为系统的药动学研究，是以单个化学成分为指标推测整个中药或复方的药代动力学参数，这种模式并不能完全表征中药及复方的体内外药动学行为，而且不适用于有效成分不明确的中药及复方。蔡皓等^[15]经3P97软件包进行房室模型拟合马钱子碱动力学参数，表明马钱子碱的大鼠体内代谢过程为二室模型。石迎迎^[16]选用Beagle犬静脉注射冬凌草乙素，获得冬凌草乙素在犬体内的血药浓度-时间数据，以阐明其在体内的药代动力学特性。柯良芳^[17]探讨了罗汉果茎叶有效物质部位提取物代表性成分山柰苷的代谢规律。UPLC-MS/MS技术已经成功应用于药物体内代谢规律的研究，如根据苍耳亭在大鼠血浆中的药动学规律推测出菊科植物苍耳在体内的药动学过程^[18]。

但是，这些研究对象均为单体成分，并不能完全甚至部分代表提取物或组分的整体性。中药是复杂的药用整体，是由组成内多个单体相互作用产生特殊的药理作用，以其中一个单体的体内过程来代替中药整体的体内变化规律显然是不具有说服力的，这种单体成分的药代动力学研究模式是片面的，必然是要被多成分体内药动学研究所替代。

2.2有效部位同时定量的体内药动学研究模式 随着中药及复方药动学研究的深入，对其药动学的研究已经从单个指标性成分的药动学逐渐过渡到有效部位多指标性成分同时定量分析的方法，研究中多通过血清药理学等方法进行有效部位的药动学研究。但这种方法实质上也是选用有效部位的几个代表性成分推测部位整体的药动学特征，同时有效部位只是一类起效物质的总称，并没有体现中药的物质基础的有序性的结构思想^[19]。

张笑恺^[20]建立元胡止痛方组方中药物延胡索、白芷的有效部位延胡索总生物碱、白芷总香豆素在大鼠体内外成分的分析方法进一步考察止痛方主要药代动力学参数和组织分布特征。王倩^[21]通过液相色谱-串联质谱联用（LC-MS/MS）和脑微透析取样技术，研究远志皂苷水解物给药后的血液和脑药代动力学过程。盖芸芸等^[22]以Rg3为内标，结合液相色谱-串联质谱法研究升麻提取物在大鼠体内的药动学。

对有效部位的体内药动学进行研究，较之单个成分的研究，研究范围有所增加，从某种程度上讲促进了药物体内药代动力学研究，但是缺乏对所选成分进行系统的拟合，所得参数主要是各个单体成分的药代动力学参数并不能体现中药的“整体性、有序性”。

2.3多个单体成分同时定量的体内药动学研究模式 多个单体成分同时定量来表征中药及其复方的药动学特性，从某种意义上来讲符合中医用药的整体性思想，较之单个成分的药动学测定更合理，能够反映药物之间配伍对药动学参数的改变，但这样的研究模式往往会忽略单体效应与中药及复方的整体效应的结合及比较研究，此外所选单体药动学与中药及复方整体药动学的关系并不明晰，因此也就无法完全替代中药及复方的药动学。

刘西哲^[23]采用LC-MS技术建立连翘中5种有效成分在大鼠胆汁中的定量分析方法，为阐明其体内代谢途径奠定基础。黄萍等^[24]发现大黄黄连泻心汤中，大黄、黄连的加入使得黄芩中的主要成分黄芩苷和汉黄芩苷的药动学特征发生显著改变，大黄的加入使黄芩苷、汉黄芩苷的吸收减少，消除加快，但是黄连则可以削弱了大黄的作用。朱莉^[25]结合液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）法测定健康人体血浆中延胡索乙素、盐酸小檗碱的含量，求取药动学参数，借以推测广痛消体内药动学过程，为临床使用提供有力参考依据。李寅超等^[26]发现冠心全方汤剂不同制备方法对方中有效成分丹参素和阿魏酸药代动力学过程的影响不同。

3组分结构思想下中药药代动力学模型的建立

中药及其复方中含有众多有效成分，各个有效成分的药代动力学特征往往差异很大，因此以单体的药代动力学特点代表整个中药的药代动力学显然存在很大的弊端，各个有效成分的孤立药代动力学参数，没有系统性，并不能很好的诠释中药多成分/组分的体内药动学过程，对中药的临床给药并没有实质性的意义^[27]。“证治药物代谢动力学”、“辨证药物代谢动力学”等新理论的出现在一定程度上推动了中药药物代谢动力的发展，但是由于中药成分复杂，其药代动力学仍面临着许多问题和挑战，仍需寻找一个更适合中药物质基础整体的药代动力学方法的模型。

中药本身是一个复杂的物质基础整体，其对应着特定的“组分结构”^[28]，“组分”是由N个理化性质以及药理活性都相似的成分按照一定的构成比有机组合形成的具有完整结构和显著药理活性的作用单元。不同的结构比例可能会影响药物的体内ADME过程，体内药代动力学过程也会发生变化。因此，鉴于中药物质基础的结构性，作者提出当N个成分进行组分结构优化后，须采用新整合的药代动力学参数来研究中药组分的整体药代动力学过程。

3.1中药研究中不同“结构比例”对体内药代动力学的影响 中药复方和药对都是具有不同的结构比例，从而达到“相辅相成”、“相反相成”，最终取得最大功效，中药在使用过程中都存在最佳的量效配比关系，其配比关系的变化将会对体内吸收、代谢、排泄等过程产生影响，中药之间不同比例对中药复方或者药对的药动学的参数都有较大的影响。

口服大黄附子汤后，与附子提取液相比，因为其药材比例的改变，茴香醚（BHA），苯甲酰（BMA），苯甲酰乌头（BAC）和次乌头碱（HA）等代表性成分的药动学参数 AUC0-t， AUC0-∞和Cmax都显著性地降低^[29]。王晓强等^[30]通过大鼠模型研究不同比例的黄连与生地黄水煎剂药代动力学过程，药动学参数中小檗碱的AUC随着生地黄与黄连比例的增大而增大，表明生地黄与黄连比例的增大可以增加黄连中小檗碱的生物利用度，但是通过对Cmax/AUC的比较发现其吸收速度几乎没有受到影响。

为了研究中药组成结构对中药复方中的药效成分药代动力学特征的影响，张壮等^[31-32]将川芎-赤芍 1∶2和 2∶1不同比例所制得的芎芍制剂，并分别研究其体内药代动力学过程，2种制剂中芍药苷和阿魏酸的药代动力学模型由3P87药代动力学软件拟合均符合一室开放模型，比较2组的药动学参数，2组芍药苷药动学参数差异并无显著统计学意义，但2组间阿魏酸药动学参数Ka与t1/2的差异具有显著统计学意义，说明川芎赤芍不同比例显著改变阿魏酸的药动学特征，却没有改变芍药苷的体内药动学过程，因此对中药药代动力学的研究需要考虑多方面的因素，中药组成结构的改变可能会对其中的某些成分的药代动力学过程产生影响。川芎配伍不同比例的郁金后，阿魏酸在家兔体内的动力学过程整体上均符合二室模型，在一定比例下郁金与川芎配伍能够促进阿魏酸的转运，但是郁金的用量过大则会减慢阿魏酸的吸收^[33]，因此存在一个“最优的结构比”使药物的体内吸收、转运、代谢、排泄过程都达到最佳，从而发挥药物的最大疗效。

3.2基于组分结构理论的整合中药组分药代动力学思路 中药的物质基础是由多组分构成的有序整体，不同的组分间按照一定的比例构成^[34]，组分内的各单体之间也存在一定的结构，这就明确了中药药代动力学不同于西药单体成分的研究，结合组分结构理论提出中药组分药代动力学的研究思路，见图1。中药组分药代动力学通过对结构层次中不同层次间的药动学参数进行整合，以表征整个中药组分的体内药物代谢动力学特征，同时结合“离散度”的概念，对各单体、各组分与组分结构整体的药代动力学进行比较，比较其偏离和分散情况，综合考虑，对中药组分药代动力学有全面完整的了解。

3.3基于曲线下面积AUC整合中药组分药代动力学模型 参照原始的血药浓度法，测得组分中各单体的血药浓度-时间数据，计算各个活性成分的药动学参数；自定义权重系数（λi）为各成分零到正无穷大时间内药-时曲线下面积AUC（AUCi）与组分总AUC（AUCt）的比值，将每个时间点的血药浓度赋以各自的权重系数，求算组分在体内的整合血药浓度（ΔC），其计算公式如下。

λi =AUCi/AUCt（1）

4结语

中药特别是中药复方是一个复杂体系，西药单体药代动力学研究方法并不能生搬硬套地应用于中药药代动力学的研究，中药药代动力学研究中有很多的难点和挑战仍待解决，中药药代动力学研究的思路和方法学亟待突破和创新。中药组分结构药代动力学的研究思路将综合考虑中药多维复杂系统与其体内动力学过程，并通过合理的数据整合以及离散程度的比较，完整阐释了中药及复方的整体药代动力学特征。对于中药药代动力学研究来说，组分结构理论的产生及应用，不仅揭示了中药体内的药代动力学特征，而且对寻求更适合中药及复方特点的药物代谢动力学研究的新思路和新方法都有很重要的指导意义。

[参考文献]

[1] 刘昌孝.中药药代动力学研究的难点和热点[J]. 药学学报，2005，40（5）：395.

[2] 刘华钢， 黄慧学. 近10年我国中药药动学研究概况[J].中国中药杂志，2007，32（22）：2346.

[3] 贾晓斌，陈彦， 李霞， 等. 中药复方物质基础研究新思路和方法[J].中华中医药杂志，2008，23（5）：420.

[4] 刘丹， 贾晓斌， 郁丹红. “组分构成”理论的中药质量控制新思路[J].中国中药杂志，2012，37（6）：865.

[5] 朱红岗， 凌明. 大鼠体内槲皮素的血药浓度测定及其药代动力学研究[J].中国药业，2013，22（2）：14.

[6] 王冬月， 陈军， 蔡宝昌. 马钱子碱血药浓度测定方法的优化与应用[J].中国中药杂志，2013，38（7）：1075.

[7] 李静雅， 苗凤茹， 林力， 等. LC-MS/MS测定马钱子总碱囊泡凝胶经皮给药后大鼠的血药浓度[J].中国中药杂志，2012，37（6）：853.

[8] 李云霞， 郑晓鹤， 孟宪生. HPLC测定大鼠体内羌活醇血药浓度及药代动力学研究[J].南昌大学学报，2012，52（7）：8.

[9] 崔莉， 孙娥， 樊宏伟， 等. 药理效应法测定淫羊藿生品及不同炮制品的药动学参数[J]. 中药材，2013，26（3）：370.

[10] 张秋萍， 田振， 刘志宏，等.雷公藤多苷片的抗炎作用及体内药效动力学研究[J].中国实验方剂学杂志，2012，18（6）：122.

[11] 赵金明， 齐越， 秦文艳， 等. 射干提取物止咳药效动力学研究[J]. 中药药理与临床，2011，27（4）：46.

[12] 杜永强， 韩维维， 李姗姗. 中药药动学的研究概况[J].中国医药科学，2011，1（15）：36.

[13] 田友清， 尚靖， 何婷， 等. 基于中药血清化学及血清药理学方法探讨香青兰保护心肌细胞缺氧/复氧损伤物质基础[J]. 中国中药杂志，2012，37（5）：620.

[14] 陈珺， 刘家剑， 卢丽， 等. 血清药理学研究车前子对成骨细胞功能的影响[J]. 中药材，2012，35（11）：1820.

[15] 蔡皓， 王丹丹， 刘晓， 等. 马钱子碱、马钱子总生物碱与马钱子粉在大鼠体内药动学的比较[J]. 中国中药杂志，2012，37（14）：2160.

[16] 石迎迎. 冬凌草乙素在Beagle犬体内的药代动力学研究[D]. 郑州：郑州大学，2012.

[17] 柯良芳. 罗汉果茎叶有效物质部位的血清药物化学和药代动力学研究[D].武汉： 湖北中医药大学，2013.

[18] Yan C，Li H，Wu Y，et al. Determination of xanthatin by ultra high performance liquid chromatography coupled with triple quadrupole mass spectrometry： application to pharmacokinetic study of xanthatin in rat plasma[J]. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci，2013，18（947/948）： C57.

[19] 贾晓斌， 刘光敏， 陈彦， 等. 基于中药组分结构理论的夏枯草属药材防治肺癌物质基础研究[J]. 中药材，2010， 33 （7）：1105.

[20] 张笑恺. 元胡止痛方主活性成分分析及其药代动力学研究[D]. 西安： 第四军医大学，2012.

[21] 王倩. 远志皂苷水解物的药代动力学研究[D]. 北京： 北京协和医学院，2012.

[22] 盖芸芸， 刘万卉， 沙春洁， 等. 液相色谱-串联质谱法研究升麻提取物在大鼠体内的药动学[J]. 中国医院药学杂志，2012，32（22）：1785.

[23] 刘西哲. 基于液质联用技术的连翘体内外代谢研究[D]. 石家庄：河北医科大学，2012.

[24] 黄萍， 高静雯， 邹佳丽， 等. 大黄黄连泻心汤不同配伍下黄芩苷和汉黄芩苷在大鼠体内的药动学比较研究[J].世界科学技术——中医药现代化，2012，14（2）：1445.

[25] 朱莉. 广痛消有效成分含量测定及健康人体药代动力学研究[D]. 北京：北京中医药大学，2013.

[26] 李寅超， 周甜， 孙曼， 等. 冠心Ⅱ号方不同制备方法对丹参素、阿魏酸在犬体内药代动力学的影响[J]. 中国实验方剂学杂志，2012，18（3）：117.

[27] 郝海平， 郑超湳， 王广基. 多组分、多靶点中药整体药代动力学研究的思考与探索[J]. 药学学报，2009，44（3）：270.

[28] 蒋俊， 贾晓斌， 陈斌， 等. 基于组分结构假说构建中药药性矢量结构方程[J]. 中草药，2012，43（3）：422.

[29] Liu X，Li H，Song X，et al. Comparative pharmacokinetics studies of benzoylhypaconine， benzoylmesaconine， benzoylaconine and hypaconitine in rats by LC-MS method after administration of Radix Aconiti Lateralis praeparata extract and Dahuang Fuzi decoction[J]. Biomed Chromatogr， 2013， doi： 10.1002/bmc.3102.

[30] 王晓强， 杨明炜， 刘芳芳， 等. 黄连与生地黄不同比例配伍对小檗碱在大鼠体内药动学的影响[J].中国中药杂志，2007，32（17）：1795.

[31] 张壮， 闫彦芳， 陈可冀. 川芎赤芍配伍比例对芍药苷药代动力学的影响[J].中国中药杂志，2000，25（11）：688.

[32] 张壮， 闫彦芳， 陈可冀.川芎赤芍配伍比例对阿魏酸在麻醉犬体内药代动力学的影响[J]. 中国实验方剂学杂志， 2005（3）：12.

[33] 马传香， 张文生， 田蓉， 等. 川芎郁金不同配伍比例对阿魏酸在家兔体内的药代动力学影响研究[J]. 北京中医药大学学报， 2006（7）：474.

[34] 刘丹， 郁丹红， 孙娥，等. 中药组分与组分生物药剂学分类系统的构建[J]. 中国中药杂志，2012，37（19）：2997.

[35] 封亮， 张明华， 顾俊菲， 等. 中药物质基础“组分结构”理论的创新与实践[J]. 中国中药杂志，2013，38（21）：3603.

New exploration on effect of characteristics of traditional Chinese medicine

components structure on multi-ingredient/component pharmacokinetics

GU Jun-fei1， 2， FENG Liang1， ZHANG Ming-hua1， QIN Dong1， JIA Xiao-bin1， 2*

（1.Affiliated Hospital on Integration of Chinese and Western Medicine， Nanjing University of Chinese Medicine，

Nanjing 210023， China；

2. College of Pharmacy， Nanjing University of Chinese Medicine， Nanjing 210023， China）

[Abstract] The study on the pharmacokinetics of traditional Chinese medicines （TCMs） is a linking science during the modernization of TCMs， and plays an important role in the studies on the complex material base of TCMs， the in vivo process of ingredient/component and the pharmacokinetics-pharmacodynamics correlation. However， because of the multi-ingredient/component system of TCMs， how to scientifically reveal the pharmacokinetics that is consistent with TCMs′ characteristics has long been a hotspot and difficulty for the exploration. The optimal composition structure of the material basis of TCMs shows the best efficacy， while the difference between the multi-ingredient/component composition structures in the efficacy is closely related to their absorption， transport， metabolism and excretion in vivo. In this article， the authors systematically review the study methods for pharmacokinetics of TCMs and their compounds， and explore the pharmacokinetics of TCMs based on the ″component structure theory″. As a result， the method for integrating TCM component structure and the TCM pharmacokinetics was proposed to be adopted to intensively study the effect of the component structure on the in vivo TCM multi-ingredient/component pharmacokinetic characteristics， in order to promote the TCM modernization and innovation in China.

[Key words] component structure theory； pharmacokinetics of traditional Chinese medicine； integrated pharmacokinetics； pharmacokinetic model

doi：10.4268/cjcmm20141437

[责任编辑 陈玲]