宣白承气汤联合西医常规治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期系统评价

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摘要：目的  系統评价宣白承气汤联合西医常规治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）的临床疗效及安全性。方法  计算机检索中国生物医学文献数据库（CBM）、中国知识资源总库（CNKI）、中国学术期刊数据库（万方数据）、中文科技期刊数据库（维普网）、PubMed，纳入宣白承气汤及其加减联合西医常规治疗与单纯西医常规治疗比较治疗AECOPD的随机对照试验，采用Cochrane系统评价手册进行文献质量评价和数据提取，采用RevMan5.3对临床疗效指标进行Meta分析。结果  纳入文献12篇，Meta分析结果显示：试验组总有效率高于对照组，差异有统计学意义[OR=4.83，95%CI（3.09，7.54），P<0.000 01];试验组较对照组可显著降低中性粒细胞百分比、C反应蛋白等炎性指标和动脉血二氧化碳分压，显著提高第一秒用力呼气容积占预计值的百分比、用力肺活量占预计值的百分比、第1秒用力呼气容积/用力肺活量等肺功能指标和动脉血pH值、动脉血氧分压，差异均有统计学意义。纳入文献均未报道严重不良反应。结论  宣白承气汤联合西医常规加减治疗AECOPD疗效显著，但由于纳入文献量和样本量较少，研究质量较低，其临床疗效与安全性仍需高质量的多中心、大样本、随机对照试验进一步验证。

关键词：宣白承气汤;慢性阻塞性肺疾病急性加重期;随机对照试验;Meta分析

中图分类号：R2-05;R259.63    文献标识码：A    文章编号：1005-5304（2019）10-0085-06

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2019.10.019      开放科学（资源服务）标识码（OSID）：

Abstract： Objective To review the efficacy and safety of Xuanbai Chengqi Decoction combined with western medicine for the treatment of exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease （AECOPD） systematically. Methods Randomized controlled trials of modified Xuanbai Chengqi Decoction combined with Western medicine routine treatment and Western medicine in the treatment of AECOPD were retrieved from CBM， CNKI， VIP， Wanfang Data and Pubmed databases. The Cochrane Handbook for Systematic Reviews was used for literature quality evaluation and data extraction， and RevMan5.3 was used for meta-analysis on clinical efficacy indicators. Results Totally twelve articles were included. The total effective rate of the treatment group was higher than that in the control group， with statistical significance [OR=4.83， 95% CI （3.09， 7.54）， P<0.000 01]; Compared with the control group， the treatment group significantly reduced the percentage of neutrophils， inflammatory markers such as C-reactive protein and arterial blood carbon dioxide partial pressure， and significantly increased the percentage of  forced expiratory volume in the first second （FEV1）， forced vital capacity （FVC） as a percentage of predicted value， FEV1/FVC， arterial blood pH value， and arterial oxygen partial pressure， with statistical significance. No serious adverse reactions were reported in the literature. Conclusion Modified Xuanbai Chengqi Decoction combined with western medicine in the treatment of AECOPD has significant efficacy. However， due to the small amount of literature and small sample size， the quality of the study is low， and its clinical efficacy and safety still require high-quality multi-center， large-sample， and randomized trials to further verify.

Keywords： Xuanbai Chengqi Decoction; acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease; randomized controlled trials; Meta-analysis

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是全球无法治愈的主要健康负担[1]。慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）是急症住院最常见的原因之一[2]。目前西医对于AECOPD的常规治疗以止咳抗感染、化痰止痉、低浓度氧疗等为主。宣白承气汤来源于《温病条辨》“阳明温病，下之不通，喘促不宁，痰涎壅滞，右寸实大，肺气不降者，宣白承气汤主之”[3]，故宣白承气汤是用以治疗温邪外感后腑气不通，邪热炼液成痰，痰热交加，壅塞肺气，肺失肃降，腑实愈甚，喘促不宁的方剂。AECOPD患者多以咳嗽、气短或喘息加重、痰量增多呈脓性或黏液脓性、发热为主，同时伴有便秘，与宣白承气汤所治之痰热腑实证相符。本研究对宣白承气汤加减联合西医常规治疗AECOPD的随机对照试验（RCT）文献进行Meta分析，为宣白承气汤加减治疗AECOPD提供循证医学证据。

1  资料与方法

1.1  数据来源

中文文献检索数据库包括中国生物医学文献数据库（CBM）、中国知识资源总库（CNKI）、中国学术期刊数据库（万方数据）、中文科技期刊数据库（维普网），检索式：（慢阻肺OR慢性阻塞性肺病OR慢性阻塞性肺疾病OR COPD OR 慢阻肺急性加重OR慢性阻塞性肺病急性加重 OR 慢性阻塞性肺疾病急性加重OR AECOPD）AND（宣白承气）AND（随机对照试验OR随机OR对照OR试验）。外文文献检索数据库为Pubmed，检索式：（Chronic obstructive pulmonary disease OR Exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease OR AECOPD ）AND（Xuanbai Chengqi Decoction）AND（Random controlled trials OR random OR control OR trials）。

各检索词均采用单独或结合的方式进行检索，手工检索相关文献，追查已纳入文献/证据的参考文献，检索起止日期为建库至2019年1月1日。文献发表类型不限，语种限定为中英文。

1.2  纳入标准

①研究类型为RCT;②研究对象为经临床症状、体征、肺功能、实验室检查明确诊断的AECOPD;③干预措施为试验组接受宣白承气汤加减联合西医常规治疗，对照组接受西医常规治疗。④主要结局指标为疗效、中医症状评分、肺功能等，次要结局指标为动脉血气分析及炎症指标等。

1.3  排除标准

①非RCT，如个案报道、基础实验、综述等;②未进行宣白承气汤干预;③非急性加重期的COPD;④非宣白承气汤的相关疗效观察;⑤未完成规定治疗疗程;⑥无结局指标。

1.4  数据筛选与资料提取

由2名评价人员分别独立根据纳入、排除标准筛选合格的试验，并按照自行设计的资料提取表格进行资料提取，另1名评价人员对研究选择和提取的资料进行核对，并对在研究选择和资料提取过程中的不确定因素进行讨论。提取的资料主要包括方法学要素、随机分组的病例数、人口学特征、干预和对照方案、疗程、结局和不良事件等。

1.5  文献质量评价

RCT的方法学质量评价采用Cochrane协作网推荐的评价标准“偏倚风险”[4]。评价内容包括随机分组方法、分配隐藏、盲法、退出失访例数及原因，对前3个要素的评价分为0、1、2分。纳入的RCT根据方法学质量评价分为“高偏倚风险（H）”“偏倚风险不确定（U）”和“低偏倚风险（L）”。此外，根据对象的纳入标准、排除标准、诊断标准、样本含量估计、组间可比性和结局指标的选择等进行评估。

1.6  数据分析

采用Cochrane协作网提供的RevMan5.3分析软件进行Meta分析。当试验组间存在显著异质性（P<0.05）时，采用随机效应模型，反之则采用固定效应模型进行资料合并。

2  结果

2.1  纳入文献基本情况

初检获得文献575篇。通过阅读文献标题、摘要及全文，剔除非临床试验、非對照试验、个案报道及专家经验等文献，并排除重复发表文献、对照设置不合理、未说明对照措施及无法提取资料的文献，最终纳入12篇文献（12项RCT）。详见图1。

2.2  纳入文献基本特征

共纳入12篇文献[5-16]，涉及12项RCT研究，合计865例AECOPD受试者;仅1项[11]提出退出及失访记录;5项[6-7，9-11]提及不良反应结局指标，无严重不良反应;全部试验均在国内完成。报告所用的终点指标主要包括肺功能[第1秒用力呼气容积占预计值的百分比（FEV1%）、用力肺活量占预计值的百分比（FVC%）、FEV1/FVC]、动脉血气分析[pH值、血氧

分压（PaO2）、二氧化碳分压（PaCO2）]、炎性指标[白细胞总数（WBC）、中性粒细胞百分比（N%）、C反应蛋白（CRP）]、临床症状积分及临床疗效等。纳入文献特征见表1。

2.3  纳入文献质量评价

12项研究中，5项[8-11，15]提及采用随机数字/随机卡片分配方法，其余研究仅在文中提及“随机分组”字样，但未交待具体做法。1项研究[15]提及使用信封进行随机分配隐藏，并使用双盲;1项研究报告[11]明确提出无退出或失访;所有文献均未进行意向性治疗（ITT）分析。

根据国际质量评价标准，1项研究[15]属于“低偏倚风险”，其余11项研究均属于“高偏倚风险”，方法学质量较差。纳入的12项研究方法学质量见表2、图2。

2.4  Meta分析结果

2.4.1  综合疗效评价

本次研究采取二分变量即总有效率和无效率采集数据评价临床疗效。共纳入病例865例，其中试验组434例，对照组431例，阳性结果分别为407例和327例，见图3。异质性检验P=0.93，I2=0%，纳入文献无明显异质性，采用固定效应模型进行Meta分析。分析结果，合并效应量OR=4.83，95%CI（3.09，7.54），合并效应量的检验，Z=6.91，P<0.000 01。结果表明，试验组总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.000 01）。

2.4.2  结局指标评价

所有纳入RCT均以肺功能（FEV1%、FVC%、FEV1/FVC）、炎性指标（WBC、N%、CRP）、血气分析（pH值、PaO2、PaCO2）、临床症状积分等作为结局指标评价标准。其中临床症状积分虽均以《中药新药临床研究指导原则（试行）》[19]为基准进行积分分析，但没有进行分值项统一，无法进行合并评价。其中有6篇文献[5，8，10-11，13，15]提及肺功能（FEV1%、FEV1/FVC），2篇文献[5，11]提及肺功能（FVC%），2篇文献[8，15]提及炎性指标（WBC、N%、CRP），3篇文献[8-9，14]提及pH值，7篇文献[8-12，14，16]提及PaO2，6篇文献[8-10，12，14，16]提及PaCO2治疗前后的具体数值，对其进行合并分析，认为治疗前基线均衡性较好。以上结果表明可进一步计算治疗后肺功能（FEV1%、FVC%、FEV1/FVC）、炎性指标（WBC、N%、CRP）、动脉血气分析（pH值、PaO2、PaCO2）水平的MD。上述指标组间差值的加权合并结果详见图4～图12。

FEV1%治疗后MD=4.06，95%CI（2.57，5.54），P<0.000 01;FEV1/FVC治疗后MD=2.41，95%CI（1.27，3.54），P<0.000 01;FVC%治疗后MD=5.49，95%CI（0.90，10.09），P=0.020;pH值治疗后MD=0.04，95%CI（0.01，0.07），P=0.020;PaO2治疗后MD=6.96，95%CI（3.68，10.24），P<0.000 1;PaCO2治療后MD=-10.39，95%CI（-16.27，-4.51），P=0.000 5;CRP治疗后MD=-13.36，95%CI（-14.71，-12.02），P<0.000 01;N%治疗后MD=-6.72，95%CI（-9.87，-3.57），P<0.000 01;WBC治疗后MD=-2.56，95%CI（-5.35，0.22），P=0.070。研究表明，试验组较对照组可显著降低炎性指标N%、CRP和PaCO2，可显著提高肺功能（FEV1%、FVC%、FEV1/FVC）和动脉血pH值、PaO2，差异有统计学意义。

2.4.3  不良反应分析

纳入文献共有5篇[6-7，9-11]对不良反应进行报道，其中4项试验[6-7，9-10]中试验组与对照组均未见肝肾功损害及其他不良反应，仅1项试验[11]中对照组出现2例腹胀、恶心，仍可耐受，均未停止用药。

3  讨论

宣白承气汤原方组成为生石膏、生大黄、杏仁粉、瓜蒌皮，有宣肺除痰、清泄肺热、清肺润燥、通降腑气之功。现代药理研究表明，石膏具有解热、抗炎、解痉等作用[20];大黄具有抗感染、抗炎、免疫抑制及改善微循环和血液流变学的功能[20];苦杏仁具有祛痰止咳、抗炎、解痉、促进肺泡表面活性物质的合成等功效[20];瓜蒌皮有抑菌、抗炎、祛痰等作用[21]。临床使用宣白承气汤肺肠同治法对于肺系诸多疾病，如重症肺炎[22]、感染后咳嗽[23]、慢性支气管炎急性发作期[24]、急性呼吸窘迫综合征[25]等均有较好疗效。

本研究针对宣白承气汤加减联合西医常规治疗AECOPD的相关文献进行了阅读、筛选，最终纳入12篇RCT，进行定量合成分析，最终Meta分析结果显示：所有试验组的合并OR值均大于1，具有临床意义，95%CI均不包含1，具有统计学意义。提示试验组较对照组可显著降低N%、CRP等炎性指标和动脉血气分析中PaCO2，可显著提高FEV1%、FVC%、FEV1/FVC等肺功能结果和动脉血气分析中pH值、PaO2，差异均有统计学意义;在安全性方面，未见严重不良反应的报告。

本研究提示，宣白承气汤加减与西药联合在治疗AECOPD上较单纯西药治疗存在优势，但由于纳入研究的RCT方法学质量较差，尚不能确定此结论的得出是否与发表偏倚相关。本研究所纳入的RCT在对随机分配方案的产生、随机隐藏、盲法、样本含量估计等的描述十分有限，一部分RCT仅在随机分配方案处提及“随机分组”，很少对方案做具体的介绍。虽有个别研究提及使用盲法，但也未对其具体的方法进行描述。此外，文献还存在一定程度的发表偏倚，且Meta分析是系统评价的一种，其自身局限性也决定了其不能完全替代高质量RCT。

综上所述，现有临床研究证据表明，宣白承气汤加减治疗AECOPD有较好疗效，但本文纳入研究的数量和样本量均较小，且研究质量较低，其临床疗效与安全性仍需进一步开展高质量的多中心、大样本RCT来验证，本课题组将进一步探究AECOPD中西医联合治疗的效果和机制。

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（收稿日期：2019-02-17）

（修回日期：2019-05-05;编辑：季巍巍）