清宫长春片生产工艺研究
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摘要：目的：清宫长春片生产工艺研究和设计。方法：通过对清宫长春片从前处理提取过程到产品包装结束的整个生产过程的工艺参数及质量指标的研究、分析，择优选择好的生产工艺参数及过程控制指标。结果：通过对清宫长春片生产工艺过程的研究和分析，确定了清宫长春片详细的生产工艺参数及过程控制指标；结论：建立了清宫长春片详细的生产工艺，丰富了该品种的剂型，增加了患者选择机会，从而确保上市药品质量。
关键词：生产；工艺研究；设计
【中图分类号】R926 【文献标识码】A 【文章编号】1672-8602（2015）01-0043-02
前言：清宫长春胶囊收载于卫生部药品标准中药成方制剂第17册，标准号为WS3—B—3323—98，该产品在国内已有销售。
一、生产工艺研究
1.处方及制法
本品主要由人参、当归、白芍、 天冬、牛膝、茯苓、五味子、石菖蒲、枸杞子、麦冬、地黄、熟地黄、远志、复盆子、杜仲、木香、花椒、菟丝子（制）、地骨皮、山药、山茱萸（制）、柏子仁、泽泻、肉丛蓉等二十四味药组成，主要工艺为：取人参粉碎成细粉；其余当归等23味粉碎成粗粉，加入45%乙醇6倍量浸泡12～24小时，加热回流3小时，滤过，药渣再加45%乙醇5倍量回流2小时，滤过，合并滤液，减压回收乙醇并浓缩成相对密度1.35～1.40（60℃测），加入人参细粉，混匀，在70℃，-0.07MPa的条件下真空干燥，粉碎，加入淀粉，混匀，制成颗粒，干燥，加入羧甲淀粉钠和滑石粉，混匀，压制成1000片，包薄膜衣，即得。
2.工艺优选的试验方法、数据、结论
2.1剂型选择依据
清宫长春片为清宫长春胶囊改剂而来，原剂型为胶囊剂，应用于临床多年，疗效确切，公司为了开拓市场、满足不同患者的需求，以中医药理论为指导，根据药物的功能主治以及主要有效成分，拟制成片剂，可以为广大患者提供新的剂型选择。
2.2药材标准来源与检验依据
（1）药材的来源
处方中所有药材均购于成都市中药材公司，经鉴定，全部符合《中国药典》版一部的有关各项规定。
（2）药材的炮制
菟丝子（制）：取净菟丝子，照盐水炙法（《中国药典》一部附录Ⅱ D）炒至微鼓起。
山茱萸（制）：取净山萸肉，照酒炖法或酒蒸法（《中国药典》一部附录Ⅱ D）炖或蒸至酒吸尽。
2.3工艺路线的设计
本制剂按国家食品药品监督管理局颁布的《药品注册管理办法》的中药注册分类第8类“改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂”项下的技术要求进行研制，对原剂型工艺不进行质的变化，通过试验优化了生产工艺，使其符合本厂的实际生产情况。
2.4人参粉碎工艺研究
在试验中考察了药材的出粉率，试验方法为：取人参100g粉碎成细粉，过100目筛，收集细粉，计算出粉率。平行试验三次，三次收得的细粉分别为94.7%、93.8%、95.1%，其出粉率依次为94.7%、93.8%、95.1%。由此可得，出粉率均高于90%，因此规定出粉率不得低于90%，所得细粉备用。
2.5乙醇提取工艺研究
原清宫长春胶囊工艺中已经有比较详细的提取工艺条件，因此，在此次剂改过程中，根据原工艺条件，进行了三批试验，以确定工艺是否稳定可行。
试验方法：按处方量称取当归等23味药粗粉三份，加45%乙醇6倍量浸泡12～24小时，加热回流3小时，滤过，药渣再加45%乙醇5倍量回流2小时，滤过，合并滤液，滤液回收乙醇并浓缩至500ml，精密吸取20ml，放置于干燥至恒重的蒸发皿内，用水浴蒸干后，再在105℃干燥3小时，放在干燥器中放冷，取出，称重，计算收膏率，三次出膏率分别为17.3%、16.6%、17.2%。以上试验结果表明，醇提液出膏率约为17%。
2.6除杂工艺研究
本品为固体制剂，药液除去较大的固体微粒即可。本工艺结合大生产的实际情况，确定除杂工艺为：当归等23味药材醇提取液采用板框压滤除杂（内垫300目滤布）。
2.7浓缩与干燥工艺研究
根据原工艺条件，乙醇提取液减压回收乙醇，浓缩。在研究过程中，对浓缩程度进行了考察，以60℃测得的相对密度为指标，并结合稠膏性状，最终确定浓缩工艺条件。
试验方法：分别取乙醇提取液各 3份，每份1000ml，（70℃， -0.07MPa）条件下减压浓缩，分别浓缩至相对密度为1.10～1.15，1.20～1.25，1.35～1.40（60℃测），考察稠膏性状为：相对密度为1.10～1.15的稠膏状状为较稀，易流动；相对密度为1.20～1.25稠膏状状较稀，易流动，相对密度为1.35～1.40稠膏状状不易流动，但可以摊平，便于干燥。根据以上结果，当稠膏浓缩至相对密度1.35～1.40（60℃测）时，稠膏性状良好，利于干燥。
生产中常采用的干燥方式有常压干燥法、真空减压干燥法、喷雾干燥法、一步制粒干燥等方法。真空干燥与常压干燥相比较，具有干燥温度低，干燥速度快，产品呈松脆的海绵状，易于粉碎等优点。
本工艺采用真空减压干燥法干燥。通过考察，确定生产条件为：将减压浓缩后的稠膏与人参等药材细粉混合均匀，在（70℃，-0.07MPa）的条件下真空干燥。
2.8制剂成型工艺研究
将真空干燥后的干膏粉碎，过100目筛，收集细粉，称重，计算出粉率，相同干燥粉碎后收得的细粉分别为192.4kg、191.6kg、190.4kg，根据收得细粉计算出的出粉率依次为96.2%、95.8%、95.2%，由上述统计数据分析可得，出粉率均高于95%，因此规定出粉率不得低于95%。
药粉制成颗粒后，能够降低吸湿性，并能增加流动性。本试验选用淀粉作为稀释剂和崩解剂，采用85～90%乙醇湿法制粒，并对淀粉用量进行了考察，具体表现为淀粉用量为10%制成的软材性状较松散，制粒稍难；淀粉用量为25%时制成的软材性状良好，易制粒；淀粉用量为30%时制成的软材性状良好，同时也易制粒。 由以上述试验结果可以看出，当加25%淀粉制粒时，已经可以得到较好的软材，制粒也容易，因此，选择加入25%淀粉制粒。
在制备过程中，须对半成品粒度及流动性进行质量控制，为此测定了细粉的休止角、临界相对湿度。
（1）测定休止角
颗粒的流动性用休止角（α）来表示。
测定方法：将干净的漏斗固定于水平放置的绘图纸上，漏斗下口距绘图纸的距离为H，把干颗粒倒入漏斗直至漏斗的出口与圆锥尖端接触，量取圆锥体底部直径（2R）及圆锥高（H），根据α=arctangH/R计算出α。测得3批颗粒的流动性试验结果分别为37.6α（°）、37.4α（°）、37.3α（°），三次测定结果的平均为37.4α（°），由上述试验结果可知，颗粒休止角约为37.4º，流动性较好，为进一步增加颗粒流动性，可在压片前加适量滑石粉作为润滑剂，使易于压片。
（2）颗粒的吸湿性
在中药固体制剂过程中经常发生半成品吸湿现象。水分对固体制剂稳定性的影响很大，往往是引发其他变化的前提条件。而生产环境的湿度对颗粒在制备、分装过程中发生吸湿现象影响又最大。故，为防止生产过程中中药制剂颗粒吸潮，测定了颗粒的临界相对湿度，为在颗粒分装车间作好相对湿度控制提供了参考依据。测定方法：取半成品颗粒14份，分为2组，每组7份，每份约2g，放置于干燥至恒重的称量瓶中，精密称定，打开称量瓶，分别放入不同湿度的玻璃干燥器中层，在恒温箱中温度为25℃放置168小时后，取出称量瓶，加盖后精密称定，计算样品的水分含量。结果见表下。以水分百分含量为纵坐标，相对湿度为横坐标作曲线，结果见图 。
由上述图表可见，相对湿度在52%以下时，颗粒的吸水率较小，相对湿度52%以上时，颗粒的吸湿性有了明显增加。同时，根据试验过程中颗粒的吸湿曲线显示，该品种的临界相对湿度为52%。因些，在制粒、分装的过程中，车间的环境湿度必须控制在52%以下，以减少湿度对药物性质及稳定性的影响。
2.9 压片工艺研究
（1）崩解时限考察
为保证片剂崩解合格及压片时颗粒流动性，颗粒在压片时加2.5%润滑剂滑石粉，结果表明2.5%滑石粉能充分保证颗粒良好的流动性。为考察是否需要在压片前加崩解剂，对所得颗粒直接压片，并考察所得素片崩解时限。
方法：取颗粒适量，加2.5%滑石粉作为润滑剂，混匀，压片，测定所得素片崩解时限。所测六片素片崩解时限分别为45min、49min、54min、52min、46min、50min，平均崩解时限为49.3min 。根据上述结果，虽然以所得颗粒直接压片所得素片崩解符合药典规定，在60min内完全崩解，但崩解时间偏长，因此，考虑在压片前再加适量崩解剂，以降低崩解时限。
（2）崩解剂筛选
对常用的片剂崩解剂淀粉，羧甲基淀粉钠，羧甲基纤维素进行种类筛选以及用量进行了筛选，结果见表9。
从上述试验结果可以看出，加5%羧甲基淀粉钠崩解效果较好，因此，选择崩解剂种类为羧甲基淀粉钠，用量为5%即可。
（3）片重计算
按照研究所得清宫长春片工艺方法提取药物，乙醇提取液过滤，浓缩干燥处理后，固形物收率约为17%，即一个处方量的药材经提取除杂后可以得到的浸膏粉量为：580×17%=98.6g。另加100g的人参细粉，则总浸膏量约为200g，制粒时加入25%淀粉量为50g，压片时加入5%羧甲淀粉钠12.5克，2.5%滑石粉6.25克。则总重量为268.75g，压制成1000片，则每片约0.27g。
2.10 包衣工艺研究
薄膜包衣是近30年发展起来的一种新的包衣技术。由于它具有比糖衣片增重少、包衣时间短、防潮性好、生物利用度高等优点，已被越来越多的厂家所采用。欧巴代是先进的薄膜包衣材料，它是包含了适合的聚合物、增塑剂、着色剂的粉状固体。相对其他包衣材料具有防潮效果好、操作方便、生产效率高的优势。经筛选实验，我们选用欧巴代OY-c型，与素片总重量比为30g：1000g，采用95%乙醇为溶剂，包衣液浓度为12%，其防潮、掩盖不良气味、避免挥发性成分的损失效果较理想。
2.11 选择包装材料
本品选择目前中成药常用的密封性较好的药品包装用铝箔/药用PVC硬片作为包装材料，可满足包装要求。
3 中试生产工艺
（1）中试生产数据
按照制成10000片的数量来计算。优先选择工艺条件好的进行，连续试制三个批次的中试样品，三个批次产品中试试验的理论成品量均为10000片，而实际成品量分别050801：95560片，050802：9570片；050803：9610片，其成品率依次分别为95.6%、95.7%、96.1%。通过数据统计与分析，中试生产的三批样品结果均较稳定，说明工艺稳定可行。
（2）中试样品质量检查
通过对三个批次中试样品的检验，共结果表明，该产品质量均符合质量标准的规定。
三、结束语
通过对以上研究工作进行总结，可见清宫长春片生产工艺符合要求可行，质量可控，包装材料选择符合要求，产品质量基本稳定。本品以充分满足患者对不同剂型的需求为研究目的，通过改变剂型将临床常用药清宫长春胶囊研制成清宫长春片，同时保证其生产工艺无质的改变，其研究目的明确，研究成功会产生较大经济效益，促进经济的发展。
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